乳癌新知 - 由健保給付淺談遺傳性乳癌
臺北榮總乳房醫學中心 曾令民主任
隨著2020年9月8日台灣各家媒體新聞稿露出，健保署將於11月1日給付四項癌症新藥，其中也包含了三陰性乳癌標靶治療的PARP抑制劑，也讓遺傳性乳癌再度受到關注，因為該口服標靶藥物正好與遺傳性基因BRCA1和BRCA2息息相關。
2013年美國《紐約時報》刊登了知名好萊嗚女星安潔莉娜裘莉發表她進行預防性乳房切除。因得知自己有BRCA1基因突變，2013年初接受預防性雙乳房切除手術，並考慮接著接受預防性輸卵管及卵巢切除。消息傳出，引起國際矚目，也登上《時代雜誌》封面頭條，更成為當年醫學界的討論熱門話題。
遺傳性乳癌
多數癌症為偶發性(sporadic)基因突變發生，但是有一部分族群病人(約5-10%)(1)，是因為帶有生殖細胞(germline)遺傳基因缺陷導致癌症發生。最著名的代表即為遺傳性乳癌與卵巢癌症候群(hereditary breast and ovary cancer syndrome)，促成這個症候群最重要的兩個的基因就是是BRCA1與BRCA2。
BRCA1/BRCA2與癌症
BRCA1與BRCA2皆屬於抑癌基因，負責DNA損壞的修復。當細胞內雙股DNA損壞，細胞主要修復的方式稱為同源重組(homologous recombination)，雙股DNA才可以正確無誤的修復。而 BRCA1與BRCA2職責就是參與的雙股DNA修復，因此，若發生突變，DNA受到傷害斷裂時，便無法正確修復，當細胞內DNA壞損累積到一定程度，則細胞就會發生癌變。
帶有BRCA突變者，其乳癌等發生年紀較一般病人早(20-30歲即開始有乳癌風險)，終其一生發生乳癌的機率約到達40-87% (至70歲估計)，卵巢癌的機率約到達16-60%。這兩個基因中，BRCA1比BRCA2對乳癌相關性較高；若分開統計，BRCA1帶因者終其一生乳癌發生機率為65-80%，卵巢癌為39-62%；BRCA2帶因者終其一生乳癌發生機率為45-85%，卵巢癌為11-23%。
預防
對於BRCA1與BRCA2基因突變的帶因者，NCCN guideline建議，女性應從25歲開始接受乳房的篩檢，25到29歲期間，考慮每年核磁共振造影檢查；30歲之後（至75歲），應考慮每年接受乳房攝影與核磁共振造影檢查，在台灣目前的臨床實務，乳房超音波檢查，也是可以考慮的選擇。若是單側乳房已經得到乳癌，在該側乳癌接受切除與後續的輔助治療（例如化學治療）之後，對側乳房也應持續影像學追蹤，過去的研究顯示，帶因者接受對側乳房預防性切除，長期追蹤的結果，證實可以降低乳癌相關的死亡率。預防性雙側乳房切除與重建手術，研究證實可以降低乳癌相關死亡率，但是該預防措施，需與帶原者詳細溝通，帶因者充分了解，心理諮商後，才予以進行。藥物預防方面，研究顯示，Tamoxifen可以降低BRCA2突變帶因者發生乳癌的風險（NSABP P-1 trial）。
健保給付遺傳性乳癌治療
帶有BRCA突變的轉移性乳癌，近年新的治療契機就是口服標靶藥物PARP抑制劑，可阻斷參與修復受損DNA的酶。通過阻斷這種酶，受損BRCA基因的癌細胞內的DNA無法被修復，導致癌細胞凋亡並可緩慢或停止腫瘤生長。2017年美國腫瘤醫學會ASCO發表的研究證實PARP抑制劑Olaparib對於BRCA1/2突變，HER2-的轉移性乳癌病患，相較於隨選標準化學治療，能顯著延長無惡化存活期，降低42%復發風險。副作用也顯著減少，對於BRCA基因突變的三陰性乳癌病患來說，也可擁有不需化療的藥物選擇。但是，PARP抑制劑治療費用相當昂貴，一個月動輒20來萬的治療費用對於一般民眾來說，是一筆龐大的開銷，也造成許多病友望之卻步。
好消息是，健保署公布2020年11月1日起，實施給付PARP抑製劑Lynparza於帶有BRCA1/2突變的轉移性三陰性乳癌，可謂患者的一大福音。轉移性三陰性乳癌病友，若透過基因檢測，確定生殖系BRCA突變，且先前曾經接受過化學治療，便符合健保給付條件申請，每次申請療程以3個月為限，再次申請必須提出客觀證據（如：影像學 Sonography , CT, PET）證實無惡化，才可繼續使用。
BRCA基因檢測選擇
因應健保給付標靶藥物PARP抑制劑後，必定面臨臨床醫師會建議合適病患做BRCA檢測，然而如何選擇合適的基因檢測公司則為重要的資訊。BRCA突變包含基因序列變異（sequence variants）以及大片段重組缺失（large genomic rearrangement deletion），所以建議完整的BRCA檢測必須包含能夠分析以上兩項變異的基因檢測單位，才不會有所遺漏。
BRCA1/2 基因突變檢測—台灣乳癌專家臨床共識
近幾年歐美治療指引更新內容中，皆加入了基因檢測的規範。同時在亞洲鄰近國家也因應最新治療需求將基因檢測納入國家給付。乳醫學會這兩年的目標即是在臨床實務上，帶領台灣與最新的國際標準接軌，也在今年召集各個臨床專家招開基因檢測臨床共識會議，內文摘錄如下：
1.哪些病患適合接受 BRCA 基因檢測？
NCCN 指引針對所有≤ 45 歲之乳癌患者皆建議進行 BRCA1/2 基因檢測，不過亞洲族群之乳癌發病年齡明顯較早，故有將進行 BRCA1/2 基因檢測年紀設定下修的考慮。另與會專家醫師亦提及，台灣癌症登記報告中<35 歲之乳癌患者比率不到5%，因此若希望兼顧檢測效益與病人福祉，建議可折衷將檢測標準定於≤ 40歲，惟此年紀之建議，仍待時間與大規模研究分析來檢驗是否適當。
2.三陰性乳癌病患應於何時進行 BRCA1/2 基因檢測?
雖然NCCN 針對所有≤ 60 歲之 TNBC 患者皆建議進行 BRCA1/2 基因檢測，台灣還有待更多國內臨床證據確認。
- 在診斷時即檢測，若 BRCA1/2突變帶因者之合適治療方式與其他患者不同，便可及早調整治療策略。
- 考量到檢測需花費時間且不見得會影響手術方式，亦可選擇於癌轉移時進行 BRCA1/2 突變檢測。
各醫師可根據個別患者或醫院的處置策略是否受到BRCA1/2檢測結果而改變 (例如手術方式、化療 選擇、PARP 抑制劑使用、MRI 乳房篩檢 )，以決定何時進行檢測。
總結
遺傳性乳癌雖然是乳癌病患中的一小族群，但是由於健康帶因者具有高罹癌風險，因此不容忽視。可以經由病患的家族或是病理特徵，及早發現及預防，若罹病患者透過基因檢測確認，然後應與專科醫師討論，及早設定合適治療策略，疾病的惡化及死亡率可以大幅改善，不需再懼怕遺傳性癌症。
1.Høberg-Vetti et al. Eur J Hum Genetic, 2016; Gomes et al. Breast Cancer Res Treatment, 2007; Hernandez JE et al. Hered Cancer Clin Pract, 2014; Bu et al. Int J Cancer 2016 139, 1091–=-1097; 5. Abugattas J et al. Clin Genetics, 2015; Kim R et al SABCS 2017 poster P5-08-28
2.SEER Stat Fact Sheets: Breast cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html; 2. SEER Stat Fact Sheets: Ovary Cancer. http://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html; 3. Balmaña J, et al. Ann Oncol 2011;22(Suppl. 6):vi31–vi34
3.Daly MB, Pilarski R, Berry M et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw 2017; 15: 9-20.
4.Wallace AJ. Eur J Hum Genet, 2016. 24 Suppl 1: p. S10-8.
5.Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533; 2. AZ data on file (2017)
6.King MC, Wieand S, Hale K et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286: 2251-2256.
最後更新：