泰莫西芬（Tamoxifen）吃滿五年就夠了嗎？~早期乳癌術後輔助性內分泌治療的最新進展~
臺北榮民總醫院乳房醫學中心主治醫師 蔡宜芳
荷爾蒙接受體陽性的早期乳癌病人屬於預後較好的族群，許多病人可以免除傳統的化學治療，以荷爾蒙抑制劑達到有效預防疾病復發的目標，因此正確地選擇荷爾蒙抑制劑，並維持良好的服藥遵從性，就成為臨床醫師與病人間最重要的課題。
內分泌治療
乳癌病人都熟知的泰莫西芬 (Tamoxifen, 諾瓦得士錠 Novaldex) 是個歷史悠久的荷爾蒙抑制劑，利用與雌激素接受體結合後讓細胞訊息無法傳遞的機轉，達到腫瘤治療的效果。泰莫西芬屬於選擇性雌激素接受體調節劑，本身非類固醇類， 1962 年因為想發展避孕藥而被實驗合成出來，但實驗發現此藥物反而會刺激卵巢濾泡生長，甚至刺激排卵，拿來治療因無排卵而導致不孕的病人，又發現有致畸胎性的副作用而失敗。這樣一個差點被放棄的藥物，直到 1970 年代，被應用於轉移性乳癌病人的第一期臨床試驗，才讓人發現其治療乳癌的效果。逾四十年來，不但成為乳癌病人的標準治療，甚至可用於特定高風險的族群預防乳癌的發生。
泰莫西芬 (Tamoxifen) 的使用時間
以往對於乳癌病人服用泰莫西芬的治療時間的共識為五年。對癌症病人而言，能在疾病威脅下安然渡過「五年」，是一重大的里程碑。根據文獻統計，泰莫西芬使用五年，不只能顯著降低治療期間乳癌復發的機會，在疾病發生後的十五年內，因乳癌死亡的情況也可以減少三分之一以上。不過是否要持續再吃下一個五年期，一直都充滿了疑問與爭議。對於可能產生的副作用，是大家卻步的重要原因。早先有些小型的臨床試驗比較服用泰莫西芬十年和五年的使用效果，但受限於試驗人數過少，無法得到令人信服的具體證據。此外，由於泰莫西芬的治療效果會延續到治療結束後十年，因此臨床試驗要設計服用超過五年以上的泰莫西芬，則服用者的追蹤時間就需要超過十五年以上，才能看出對於治療成效的差別。因此，2013 年兩個研究五年 vs. 十年泰莫西芬的大型臨床試驗發表後，不僅引起話題也改變了臨床醫師的治療準則。
臨床試驗證據支持
這兩個臨床試驗都是由英國主導，分別收集將近七千名 (aTTom) 及一萬三千名 (ATLAS) 病人，隨機分為五年標準用法或十年延續用法兩組，追蹤這些病人長達十到十五年。從試驗發表的結果得知，持續使用十年可以有效降低 15% 復發風險，在第十年，因乳癌而死亡的情況也顯著減少 25%。特別的是，兩組不論復發率或疾病死亡率，都是在診斷後十年才看得出顯著差別。在第五到九年，復發率差別不大，一旦到了十年後，統計學上顯著差別就出現了。疾病死亡率也有相同現象，第五到九年只差 3%，到了十年之後續用組減少相對死亡風險達 29%。將上述兩個臨床試驗總計 17477 位病人做混合分析，持續服用十年泰莫西芬可以減少約 9%的死亡風險，而從第十年開始死亡風險的減少更顯著達 16%。
目前的準則建議
這兩項引人注目的臨床試驗發表後，確實引起許多討論。討論的焦點仍集中於，是否要將這兩項臨床試驗的結果應用在所有乳癌病人身上? 2014 年美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 特別討論過往與泰莫西芬使用年限有關的五個臨床試驗，並且修訂針對「荷爾蒙接受體陽性」乳癌病人的治療準則 。建議手術後的輔助性內分泌療法為:
1. 停經前病人: 泰莫西芬先使用五年。五年後根據病人停經與否給予不同建議，
(1) 若尚未或無法確定停經，病人應該考慮續用泰莫西芬到十年；
(2) 若確定已停經或符合世界衛生組織對停經的定義，病人應考慮續用泰莫西芬到十年，或以芳香環酶抑制劑 (aromatase inhibitor, AI) 延展使用五年，使整個治療時間延長到十年。
2. 停經後病人: 可考慮使用泰莫西芬或芳香環酶抑制劑，用法如以下所列，
(1) 芳香環酶抑制劑五年；
(2) 泰莫西芬十年；
(3) 泰莫西芬五年，再以芳香環酶抑制劑延展使用五年；
(4) 泰莫西芬兩到三年，改換芳香環酶抑制劑到完成五年療程，芳香環酶抑制劑使用最多不超過五年。
特別注意的是，停經後病人才能使用的芳香環酶抑制劑，因為現階段沒有證據支持使用超過五年的療效及安全性，現行的治療準則仍維持，無論做為一開始就使用的單一療法或接續療法，使用芳香環酶抑制劑都建議不超過五年。
需要注意的副作用
許多病人在服藥上遇到最大的阻礙就是藥物副作用，除了常見產生更年期症候群外，泰莫西芬最令人擔心的副作用就是子宮內膜癌及靜脈血栓。雖然在上述的兩個大型臨床試驗中，延長使用泰莫西芬到十年的病人產生子宮內膜癌的機率的確較高 (3.1% vs 1.6%; 2.9% vs. 1.3%)，但其實絕對風險都很低，因子宮內膜癌而死亡的病例更是少見。分析過去其他文獻，在臨床試驗中使用泰莫西芬而產生子宮內膜癌的機會大約介於千分之一到三 (1.26~3.05 ‰)，而且子宮內膜癌的產生在停經後婦女有顯著差異，在停經前婦女則看不出泰莫西芬對發生子宮內膜癌的影響。因此，美國婦產科學會建議 :
- 使用泰莫西芬前必須說明可能的副作用，包括子宮內膜增厚、增生、子宮內膜癌、子宮肉瘤 (sarcoma) 等。
- 原本就有子宮內膜息肉的病人，泰莫西芬會有較高比率發生非典型增生 (atypical hyperplasia) 或息肉再發的現象。服藥前建議做治療前超音波或子宮鏡，確認是否有子宮內膜息肉需切除。
- 服藥期間如果有相關的症狀，如陰道不正常出血、血狀分泌物、點狀出血等，需要積極介入檢查。
- 如果病人追蹤期間發生了子宮內膜非典型增生，需要重新評估泰莫西芬是否可以續用。如果使用泰莫西芬對病人還是必要的，可以考慮子宮切除術避免更嚴重的子宮內膜癌。
充分溝通，衡量利弊
對許多病人而言，好不容易捱完辛苦抗癌的五年，一心想要從藥物的副作用脫身，原本醫師說的五年就要完成「畢業」了，可是這樣的研究結果出來，讓許多人感到前面又是遙遙無期的再五年。其實乳癌病人常見的迷思之一，就是以為「五年完整藥物治療後，乳癌一定不會再復發」。事實上，乳癌的復發高峰期除了在術後兩到三年外，另一個高峰期發生在術後第七到八年，每年再發率約四%。因此，在術後五到十年間，部分病人其實仍需要有藥物保護，抑制腫瘤再發。所以病人需要與醫師充分溝通，包括服藥的理由、風險的評估、副作用的症狀治療、後續檢查等等，唯有病人了解藥物能帶來的好處，例如減少同側乳癌復發、減少對側乳癌發生及減少死亡率等等，才能使對藥物副作用的耐受度提高，認真且規則地服藥。
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