保疾伏 Opdivo / Nivolumab

　　OPDIVO® Abbreviated Prescription Information (API)

　　保疾伏® Opdivo® (nivolumab) Injection 10 mg/mL

　　Nivolumab (商品名 OPDIVO，中文名保疾伏) 是阻斷 PD-1 的治療性抗體，屬於「免疫檢查點抑制劑」的一種，也是全世界第二個由美國食品管制局核可的免疫治療的單株抗體。

　　Nivolumab 首先在黑色素細胞瘤展現療效。

• CheckMate-037 是評估比較 nivolumab 與化學治療在無法切除或轉移性黑色素細胞瘤的第三期的臨床試驗，其中 268 人接受 nivolumab，另外 102 人則是接受化學治療。Nivolumab 的疾病反應率為 32%，其中有 4 人達腫瘤完全緩解、34 人腫瘤部分緩解，這 38 人中有 33 人藥效仍持續，13 人的藥效維持超過半年。
• CheckMate-067 則是比較合併使用 Nivolumab 與 Ipilimumab 與單獨使用個別藥物的第三期的臨床試驗。結果顯示合併使用 Nivolumab 與 Ipilimumab 的患者相較於單用 Ipilimumab 的病患，不但腫瘤反應率幅改善，且無疾病存活期也從 2.9 個月延長到 11.5 個月。顯示合併使用 Nivolumab 與 Ipilimumab 的治療結果優於單用 Ipilimumab。

　　Nivolumab 在肺癌也有很好的治療效果。

• CheckMate-017 是一個第三期的臨床試驗，隨機分組 272 名曾經接受過鉑金類化療的患者，其中 135 名患者接受 Nivolumab，另外 137 名患者則接受化學治療 (歐洲紫杉醇)。結果顯示接受 Nivolumab 的平均存活期由 6 個月增加為 9.2 個月。
• 而在 CheckMate-057 第三期臨床試驗中，對於曾接受鉑類化療治療失敗的轉移性、非鱗狀上皮細胞類型的非小細胞之肺癌的患者，接受 Nivolumab 治療的患者，相較於接受歐洲紫杉醇的患者，中位存活期由 9.4 個月增加到 12.2 個月；一年存活率從 39% 增加到 51%；腫瘤反應率從 12% 增加到 19％。

　　Nivolumab 也在腎細胞癌展現療效。

• CheckMate-025 是針對「亮細胞型」的腎細胞癌的二線治療的第三期臨床試驗。對於 410 名患者接受 Nivolumab 的治療，其平均壽命為 25.0 個月，較 411 名接受 Everolimus 治療的患者多出 5.4 個月；且 Nivolumab 治療的反應率為 25%，遠勝對照組。

　　截至 2017 年，Nivolumab 已獲得美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration 簡稱 FDA) 的在多種疾病的適應症，包括轉移性黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、何杰金氏淋巴瘤、肝癌、胃癌等。

　　Nivolumab 也獲得具有高度微衛星不穩定 (MSI-H) 或錯配修復缺陷 (dMMR) 的不可切除或轉移性腸癌患者的適應症。

　　最常見的副作用為疲累（28%）、皮膚反應（皮疹、搔癢、蕁麻疹、發紅與皮膚乾燥，26%）、關節疼痛或僵硬（6%）、咳嗽或喘（8%）、食慾減低（9%）、噁心（9%）、腹瀉（13%）或發燒（6%）。嚴重但少見的免疫反應副作用，則包含肺、大腸、肝臟、腎臟以及腦下垂體的發炎。

藥物用法

吉舒達 Keytruda

　　『程序性凋亡蛋白1（PD-1）』是 T 淋巴細胞上的一種表面蛋白，透過與其他組織表面的蛋白質 PD-L1 的結合，可避免免疫系統對身體自身的組織的不當攻擊。它是一個免疫檢查點。然而，許多癌症細胞利用其表面 PD-L1 與 PD-1 結合，逃避了此一自身免疫系統殺死癌症的途徑。

　　Pembrolizumab (商品名為 Keytruda，吉舒達) 是一種阻斷 PD-1 的治療性抗體，可抑制淋巴細胞上的 PD-1 與癌細胞 PD-L1 的結合，恢復病人免疫系統殺死癌細胞的能力。

• 　　美商默沙東公司於 2011 年開始進行 pembrolizumab 的第一個第 1b 期人體試驗，KEYNOTE-001。此一試驗收治晚期黑色素細胞瘤及非小細胞型肺癌的患者。
• 　　在 2014 年發表有關黑色素細胞瘤患者的的試驗結果中，整體反應率以及整體存活率有顯著改善。
• 　　於 2015 年發表針對非小細胞型肺癌的臨床試驗結果中，顯示若病患的腫瘤細胞若有表現 PD-L1，使用 pembrolizumab 可顯著延長無惡化期存活率、整體存活率以及反應率。

　　其後有兩個重要的第三期臨床試驗。

• Keynote-006 是評估比較 pembrolizumab 與 Ipilimumab 用於晚期黑色素細胞瘤患者的療效。該研究一共收錄了834例，先前接受不超過一線全身治療的黑色素瘤患者。病人隨機分為三組，第一組接受 pembrolizumab (每公斤體重 10 毫克的劑量) 每兩週給予，第二組接受同劑量 pembrolizumab 每三週給予，第三組接受四個週期的 Ipilimumab。結果顯示不論是每兩周或每三周給予每公斤體重 10 毫克的 pembrolizumab，療效均優於 Ipilimumab。接受 pembrolizumab 每兩周及每三周治療的病患一年存活率達到 74.1% 及 68.4%，而接受 Ipilimumab 的病患一年存活率為 58.2%。
• 另一個是 KEYNOTE-010。此一研究包括 1034 名有 PD-L1 表達（TPS ≥ 1）的晚期非小細胞肺癌患者，將病人隨機分為三組，第一組接受每三週 pembrolizumab 2 mg/kg 劑量， 第二組接受每三周 10 mg/kg 劑量，第三組接受化療。與化療相比，兩組接受 Pembrolizumab 的病人的存活期均較化療組有明顯改善。兩種劑量 pembrolizumab 的平均總生存期分別為 10.4 個月和 12.7 個月，而接受化學治療患者的總生存期為 8.5 個月。

　　截至 2017 年，Pembrolizumab 已獲得美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration 簡稱 FDA) 的在多種疾病的適應症，包括轉移性黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、何杰金氏淋巴瘤等。

　　Pembrolizumab 也是首先獲得不分癌別，但具有高度微衛星不穩定 (MSI-H) 或錯配修復缺陷 (dMMR) 的不可切除或轉移性實體瘤成人及兒科患者。

　　Pembrolizumab 常見的不良反應為疲勞，皮疹，瘙癢，腹瀉，噁心和關節痛。發生率介於 1% 至 10% 之間的其他不良反應，包括貧血，食慾降低，頭痛，頭暈，口感變化，乾眼症，高血壓，腹痛，便秘，口乾，皮膚嚴重反應，各種痤瘡，皮膚乾燥，濕疹，肌肉疼痛，肢體疼痛，關節炎，虛弱，水腫，發燒，發冷，類似流感症狀。

　　患者輸入 pembrolizumab 之後可能有一些嚴重的免疫相關副作用，包括肺部炎症和內分泌器官的炎症，引起腦垂體的炎症，甲狀腺機能低下或甲狀腺機能亢進，胰臟炎引發第一型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒。也有可能造成結腸炎症，肝臟炎症，腎臟炎症。

　　此外，提醒病患進行免疫治療的時候注意可能發生的副作用，有相關症狀發生時盡速與醫護人員聯絡、並及時控制，是相當重要的。

藥物用法

癌自禦 TECENTRIQ

　　癌自禦® (TECENTRIQ®)

　　Atezolizumab (商品名 TECENTRIQ®，中文名癌自禦® ) 為創新設計之人源化基因工程 IgG1 單株抗體，亦為全球首款獲准之癌症免疫 PD-L1 抑制劑，並得到美國 FDA 突破性藥物認證。

　　其作用機轉特點為：

• 一、直接性：在腫瘤微環境中，Atezolizumab 可直接與腫瘤細胞和腫瘤浸透免疫細胞上的 PD-L1 結合。
• 二、全面性：Atezolizumab 透過雙重阻斷作用，阻止 PD-L1 與 PD-1 和 B7-1 受體結合。阻斷與 PD-1 的相互作用，可使受抑制的 T 細胞活化以殺死癌細胞。阻斷與 B7-1 的相互作用，可增強淋巴結中 T 細胞的啟動和活化。
• 三、選擇性：在正常組織中，Atezolizumab 不影響 PD-1 和 PD-L2 之間的相互作用，維持正常組織中的免疫恆定。

　　Atezolizumab 目前主要的臨床試驗集中在非小細胞肺癌和泌尿道上皮癌。

• 在名為 OAK 第三期人體試驗中，針對非小細胞肺癌病人族群 (N=850) 的結果顯示，接受 Atezolizumab 治療的患者整體的中位數存活期達 13.8 個月，較接受化療藥物 docetaxel 的病人延長 4.2 個月，顯著降低死亡風險達 27%。且不論是在鱗狀細胞癌患者或非鱗狀細胞癌患者皆有類似的臨床效益。
• Atezolizumab 在泌尿道上皮癌的樞紐試驗 IMvigor210，結果顯示病患接受 Atezolizumab 最為泌尿道上皮癌的第二線治療，反應率達 16%，更有 6% 的患者腫瘤達到完全反應；且治療有效的病人，疾病獲持續性良好的控制，在追蹤達 21 個月時，仍高達 65% 之患者對 Atezolizumab 的治療維持反應且無疾病惡化，其中所有二線患者族群整體存活期更長達 9 個月。
• Atezolizumab 可提供所有接受含鉑化療疾病惡化後之非小細胞肺癌患者持續有效的反應，以及長達 14 個月的存活期；對於經含鉑化療失敗，目前缺乏治療選擇且預後極差之轉移性泌尿道上皮癌患者，亦能提供持續有效的反應及顯著延長患者之存活期。

　　此外，提醒病患進行免疫治療的時候注意可能發生的副作用，有相關症狀發生時盡速與醫護人員聯絡、並及時控制，是相當重要的。

中文仿單

藥物用法

百穩益

BAVENCIO/avelumab

Avelumab（Bavencio?，百穩益）是PD-L1免疫檢查點抑制劑。

Avelumab 是針對PD-L1 的人類免疫球蛋白 G1 (IgG1) 單株抗體。Avelumab 會與 PD-L1 結合，阻斷其與PD-1和B7.1 受體的交互作用，消除 PD-L1 對於胞殺性 CD8+ T 細胞的免疫反應抑制，恢復抗腫瘤 T 細胞的免疫反應。

Avelumab 也可經由抗體依賴型細胞媒介細胞毒性 (ADCC)，誘導自然殺手細胞 (NK) 直接造成腫瘤細胞溶解。

◇適用於治療轉移性默克細胞癌 (Merkel Cell Carcinoma)之成人病人。

◇併用 axitinib 適用於晚期腎細胞癌 (Renal Cell Carcinoma, RCC) 病人的第一線治療。

◇適用於接受第一線含鉑化學治療後，疾病未惡化之局部晚期或轉移性泌尿道上皮癌(Urothelial Carcinoma, UC) 病人之維持療法。

可能發生的不良反應：食慾減低、倦怠、腹瀉、關節痛、貧血、肺炎、肝炎、結腸炎、腎上腺功能不足、第一型糖尿病等