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個人化治療的新發展

個人化醫學和傳統醫學不同的是『重視是個體的差異』,所謂個人化醫學是針對每個人不同的體質,打造其專屬的治療方法,以提高療效,避免及降低治療的副作用。個人化醫療得以實現,主要是因為人類基因解碼後,生物醫學進入了「後基因體時代」。個體的差異可以從基因的層次加以研究與了解,也有更多的生物指標(biomarker),能夠去檢驗與測量,針對基因上的差異設計最適合的個人化醫療。

過去的醫學-

    過去的醫學追求標準化,治療每種疾病都有一定的準則(guide line),就像是要所有的人穿進同一尺寸的鞋子;舉例來說,同樣的感冒醫生開的藥都差不多,但每個人對疾病的症狀及對藥物的治療效果皆不盡相同。研究顯示病患個體的差異使得藥物的有效率約在六到七成左右,也就是說使用相同的治療藥物,約有三到四成的人是沒有治療反應的。這種「削足適履」的醫學,使有些人不只沒有達到治療的效果,反而還可能導致副作用。1892年英國醫生威廉歐士勒爵士(Sir William Osler)曾經說過:「如果不是個體間存在著巨大的差異,醫學應該是一門科學,而不是藝術。」;明代的名醫張景岳亦提出「辨證論治」的看法,依每個人體質不同,應根據其體質的不同給予不同的治療。

 「體質」的基因學理論基礎

    到了二十一世紀個體差異與體質不再是一種空泛的理論,2001年是生物醫學的新紀元,人類基因體被完全解碼。人類約有3萬個基因,而同樣是人類,個體間的基因差異則在0.1%,而這0.1%的差異,也決定了我們對藥物的反應不同;科學家們發現每個人因為基因型不同,對藥物的代謝能力也會有所不同,會造成血中藥物濃度也不同,這也解釋了為什麼每個人所需的藥物種類與劑量會有差異。 

    隨著我們對於基因認識增加,二十一世紀的醫學應該是要進步到像高級訂製服一樣,量身訂做最適合個體的治療方式。個人化醫學能夠讓治療的藥物更有效,同時也將副作用的風險降到最低。

個人化治療在大腸直腸癌治療的應用

    目前大腸直腸癌在全世界每年新診斷與死亡的病人都在逐步增加;在台灣,民國104年所發表的民國101年癌症登記報告中,每年約有15000人新診斷為大腸直腸癌,占所有癌症患者約15%之多,目前大腸直腸癌已是發生率排名第一位與死亡率排名第3位的癌症。治療大腸癌的策略,目前在第一到三期患者仍以手術治療為原則,對於第四期轉移性大腸直腸癌患者,從1950年代以來原本都是化學療法,但自從2004年標靶藥物Bevacizumab和Cetuximab上市之後,大幅地改變了治療晚期大腸直腸癌的方式;而個人化的醫學也可以應用在大腸直腸癌的治療上。

    目前治療第四期轉移性大腸直腸癌的化學療法包括:以fluorouracil (5-FU)為主幹,加上leucovorin與oxaliplatin (FOLFOX)、或加上leucovorin與irinotecan (FOLFIRI);或者是capecitabine亦可代替5-FU成為合併療法的主幹,特別是與oxaliplatin (CapeOX)。在全民健保給付下,臨床上也會搭配標靶藥物與化學療法共同治療。

而目前可治療轉移性大腸直腸癌的標靶治療分為三種:

  1. 血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF)的抑制劑,例如Bevacizumab (Avastin, 癌思停)。
  2. 表皮生長因子接受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR)的單株抗體,例如Cetuximab (Erbitux, 爾必得舒)。
  3. 阻擋細胞內多項訊息傳導的口服多功能性酪胺酸激酶抑制劑 (multi-tyrosine kinase receptor inhibitor),例如Regorafenib (Stivarga,癌瑞格)。

    隨著個人化醫療的進展,大腸直腸癌已有若干重要的「預後性」(prognostic)與「預測性」(predictive)的生物標記(biomarker)可資運用,大致如下:

  1. 微小衛星體不穩定性 (microsatellite instability, MSI)與5FU輔助性化療之關係:核酸錯誤配對的修復(mismatch repair,MMR)酵素MLH1、MSH2、PMS2、MSH6負責DNA的錯誤配對之修復,MMR酵素喪失時會引起MSI不穩定性升高(MSI-high,MSI-H),約占10-15%的比例。這些MSI-H的大腸直腸癌病人預後較佳,但是接受5-FU輔助性化療反而有害,MSI-H可作為prognostic與predictive的標記。
  2. KRAS、BRAF與EGFR單株抗體:
  • 若KRAS (codon 12與13)或NRAS突變型,造成KRAS下游訊息傳遞持續活化,這群病人接受EGFR單株抗體的標靶治療 (cetuximab、panitumumab),其治療效果非常差,將只能接受其他類型的標靶藥物。
  • BRAF (V600E)突變型是目前在大腸直腸癌病人中,很重要的不良預後之標記。至於bevacizumab (VEGF抗體)治療,目前仍沒有已知的有效生物標記。

    隨著個人化基因檢測的快速進展,若能於治療前取得病患癌細胞特有的「生物標記」基因資訊,將可協助醫師選擇最適當的標靶用藥,把握寶貴的黃金治療時間,避免使用無效的治療方式,大幅提升治療效果,且能提供未來換藥需求的完整資訊,甚至可做為預後復發風險的參考。對於目前如火如荼發展的免疫療法 (immunotherapy),希望未來也能有機會嘉惠到大腸直腸癌患者。

總而言之,目前已有越來越多對於第四期轉移性大腸直腸癌病人的基因型與藥物療效相關性的研究陸續發表,可以用於預測治療對於病人是否有利,利用一些已知或研究進行中所發現的重要生物標記或基因檢測,已使大腸直腸癌的藥物治療正式進入個人化醫療的新時代。相信未來對於大腸直腸癌相關的生物標記與藥物治療瞭解更加清楚後,能為更多病人帶來良好的治療成果。

 

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