轉移性大腸直腸癌的精準醫學

臺北榮總大腸直腸外科  主治醫師  張世慶

大腸直腸癌自2006年即躍升十大癌症發生率之首。目前每年罹患大腸直腸癌的病患也超過了一萬五千例。影響病患的預後主要和癌症分期有最大的相關性。大腸直腸癌分四期。第一期患者手術後可以有90%以上的五年存活率，第二期患者也有80%的五年存活率。第三期患者由於己有淋巴結轉移，須接受化學治療。第四期患者則是出現了遠處腫瘤轉移，病患預後不佳。假如原發腫瘤沒有出可能造成病患立即的生命危險，例如阻塞，破裂或出血不止，第四期併有多處轉移患者應以化學治療加上標靶藥物為治療選擇。

  目前癌症的治療強調個人化，客製化，精準醫療。那麼如何讓病患得到最佳化的治療呢？有以下四點要特別注意

1. 病患個人的身體狀況： 年紀輕，體能佳。對於化學藥物的副作用自然有較佳的忍受能力，而可能接受較強的化學藥物，或是可以接受較多線的化學藥物治療，而達到比較好的預後
2. 癌症的特性：同樣轉移的疾病狀態，預後是可能大不相同的。腫瘤本身的多樣性，轉移的部位，細胞生長的速度等，皆會造成同樣的治療，却有不同的結果。近年來，基因分析技術的進步，發現左側和右側結腸癌基因突變的型態是明顯不同的，也造成左側和右側結腸癌病患預後及使用藥物的不同。
3. 病患本身的基因多樣性即所謂體質，可能造成化學藥物代謝的不同，而有不同的副作用。例如 DPD，UGT1A1等
4. 癌症的分子特性或標記可做為化學或標靶藥物的選擇依據，例如 RAS，BRAF，HER2，MSI 等

精凖醫學治療主要針對第四期大腸直腸癌（遠端轉移）的病患較有著墨的空間

1. 手術： 雖然癌症轉移了，仍約有百分之十的病患是可以接受遠處轉移腫瘤切除手術的。而且可以接受轉移腫瘤切除手術的病患平均存活期可以將近40個月，明顯優於僅接受化學治療的患者。其他的百分之九十的轉移性癌症患者，疾病診斷時是屬於手術無法切除的，這一類的病患約有10-20%的比例在接受化學及標靶治療後轉移的病灶變為可以手術切除，手術後，患者的平均存活期也有三十幾個月。目前第一線的化學加上標靶藥物的治療其腫瘤反應率根據使用配方，病患承受度及癌症特性的不同約在60-80%左右。根據分子標記的特性及癌症特性來選擇適當的藥物可以提升手術切除轉移病灶的機會，達到提升病患治療的效果。
2. 目前的治療指引會根據分子標記來訂定化學，標靶藥物治療方計

• RAS: RAS基因有三種：KRAS，NRAS及HRAS。臨床上會以檢驗KRAS及NRAS來做為標靶藥物的主要選擇依據。目前治療轉移性大腸直腸癌的第一線標靶藥物有二類,抗血管新生（VEGF）及抑制表皮細胞生長接受器第一型（EGFR）的單株抗體。如果RAS基因出現了變異，那麼抑制表皮細胞生長的單株抗體則會完全沒有治療效果。只能選擇抗血管新生的單株抗體。這一點最早由發表於新英格蘭雜誌2008年的臨床試驗所提出的。後續多個大型有關轉移性大腸直腸癌的跨國臨床試驗比較使用化學藥物是否加上抑制表皮細胞生長的單株抗體療效比較 皆是以RAS基因沒有突變的病患，才可以使用抑制表皮細胞生長的單株抗體。為什麼RAS基因出現突變，抑制表皮細胞生長的單株抗體，就沒有效果呢？這和細胞訊號傳遞有關，表皮細胞生長接受器受到刺激後會啟動主要二類訊號傳遞（PI3K-AKT 及 RAS-RAF-MAPK）進而促使癌細胞持續生長。抑制表皮細胞生長的單株抗體阻止表皮細胞生長接受器接受刺激，而使下游的訊號傳遞不再進行，進而使細胞的生長受到影響而停止。如果下游的訊號傳遞物質，如RAS基因為突變狀態，會造成訊號傳遞持續進行，即使給了單株抗體阻止表皮細胞生長接受器接受刺激，仍然不能阻止訊號傳遞，癌細胞仍舊持續生長。所以RAS基因突變，就不能使用抑制表皮細胞生長的單株抗體。但至目前為止，並未發現有那些基因變異和抗血管新生（VEGF）單株抗體。因此使用抗血管新生單株抗體，不須做任何生物分子標記的檢測。
• BRAF: BRAF為RAS 蛋白質的更下游的反應蛋白質，在大腸直腸癌中，此基因發生突變的機率在5%左右，且通常發生在帶有BRAF突變的結腸癌，有特別的臨床特性，例如較多位於右側大腸，女多於男，年紀較大等。由微觀來看，其為較易有黏液，分化不好，較為晚期，容易出現腹膜轉移等病理特性。由於BRAF也是表皮細胞生長接受器下游訊號傳遞物質，因此BRAF發生突變，也會造成抑制表皮細胞生長的單株抗體沒有治療效果。在最近的臨床試驗中(Tribe study)，治療BRAF突變的轉移性結腸癌，以抗血管新生（VEGF）單株抗體合併使用三種化學藥物（oxaliplatin, irinotecan, 5-FU）可以有最好的治療效果，但也僅有平均19個月的存活期。
• HER2: HER2是表皮細胞生長接受器第二型，在最近的臨床試驗發現使用抑制表皮細胞生長的單株抗體失敗的病例，約有百分之五為 HER2表現陽性，這一類病患使用HER2抑制劑（Herceptin）合併酪胺酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, lapatinib）仍約百分之三十的腫瘤反應率。
• MSI： MSI（microsatellite instability）微衛星不穩定現象約出現10-15%的結腸癌患者。什麼是微衛星不穩定呢？ 微衛星（microsatellite）是1-6個核苷酸的重複序列，如連續 20個 C（cytosine）A（adenine）重複DNA 。如果 mismatch repair gene （配對錯誤修補基因）因遺傳而來的基因突變或是因啟動子（MLH1）過度甲基化造成基因表現下降，基因複製時產生的配對錯誤則無法修復，那麼即會發生微衛星不穩定。微衛星不穩定的重要性，在近幾年愈發重要。微衛星不穩定可做為第二期癌症是否使用化學藥物的依據。部份第二期結腸癌由於具有較差的預後因子（如CEA較高，分化不佳，淋巴管或血管內有癌細胞）必須輔以化學藥物（5-FU）。如果是微衛星不穩定的癌症，5-FU的治療不僅無效，更可能有害。根據 2004年臨床試驗（MOSAIC study）,可使用FOLFOX於微衛星不穩定的癌症而有其效果。第二，由於基因複製出錯後，修補機制無法校正，所以這一類的腫瘤其基因突變的比例很高，基因突變高，蛋白質出錯的比例也就高，所以細胞表面會有較多的新抗原 (neoantigen)，這些抗原會被身體的免疫系統所辨認。因此這一類的癌症，其癌組織中會有很多的攻擊T免疫細胞（cytotoxic T cell）出現，意圖攻擊癌細胞。然而癌細胞會發展出防禦系統，癌細胞會釋放出促使免疫細胞死亡訊號（program death signaling），讓T細胞凋亡。進而癌細胞可免於被攻擊而持續變大或轉移，另一方面癌細胞也可透過抗原呈獻細胞（antigen presenting cell） ,經由 CTLA4(另一類細胞死亡訊號)使攻擊T 免疫細胞(cytotoxic T cell)無法被活化。最近的免疫治療發展，即是針對這二種促使免疫細胞死亡訊號的分子program death receptor 或是 program death receptor- ligand 及CTLA4發展出其單株抗體。這些抗體可關閉造成攻擊 T免疫細胞凋亡的訊號，重新使攻擊 T 免疫細胞（cytotoxic T cell）活化，而能去攻擊癌細胞。最近，2015年發表於新英格蘭雜誌的臨床試驗即發現微衛星不穩定的轉移性癌症在對多線化學標靶治療失敗後，仍對這一類免疫治療有接近40-50%的反應率。及相當的存活期。另外也發現癌細胞中若是基因突變率高對免疫治療效果也較好。

結語：在分子技術的快速進步下，未來的展望在液體切片及次世代定序。當癌症治療後一段時間，出現了新的病灶，有時進行穿刺切片有其困難，液體切片可從病患血液出萃取出癌細胞DNA，更進一步找到基因突變的位點，做為治療的參考依據。另一方面，次世代定序價格己大幅下降，利用這項技術應可找到更多的分子標記，做為精凖醫療的參考。