台灣長期使用warfarin 病人的可能副作用

99、7、21 傳統醫學科 黃紫瀅 陳方佩醫師

Warfarin 是一種口服預防血栓形成的有效藥物，被譽為血液稀釋劑(blood thinner)，屬於香豆素類維生素K拮抗劑，在腸胃道的吸收快而且完全，所以使用最廣泛。其最理想的治療狀態是使得血栓形成及出血併發症達成平衡，有研究指出為了維持國際標準化比值( international normalized ratio,INR，病人的PT值/正常人的PT值)，華人所需要的藥物濃度比白人為低，因此有須要了解長期接受warfarin療法的病人，其出血率和血栓栓塞的風險如何?同時評估warfarin的抗凝血強度，以及找出適合東方人的劑量和INR。

經調查226位服用warfarin超過4週或更久的患者， 平均年齡為62.7(±13.8)歲,男173人(76.5%)，女53人(23.5%)，其中97人(42.9%)有高血壓，44人(19.5%)有糖尿病，113人有缺血性(27.9%)和鬱血性心衰竭(22.1%)，另33人(14.6%)有過中風。平均追蹤1.1±0.9年，繼續服用warfarin患者中62.1%是因為裝有人工心臟瓣膜。他們的初起每日warfarin劑量為3.4 ± 1.4 mg ，平均維持劑量為 3.1 ± 1.2 mg 。有35位患者未曾更動劑量，其餘191位患者,大約每五天就要調整劑量，至於年齡,性別, 或是共病等因素，在劑量的調整上沒有太大差別。一般而言，住院病人在用藥2-3日後，應每天監測INR，使達到治療目標並可維持2日，然後可每週監測2-3次，持續1-2週，再逐步減少監測。

結果副作用方面，有55位患者發生出血併發症(發病率為22.1 每100病人年)，其中18人有裝設人工心臟瓣膜( 32.7%),最常見的出血部位是胃腸道(13/55, 23.6%)。當時INR 為3.4± 2.3。出血的病例中有3人是致命的，第一個病人是一位乳癌多處轉移的患者，其胃腸道出血發生在因深層靜脈栓塞使用warfarin後的一個月(當時INR =2.4)。另一位有腦血管疾病的患者，在接受1.8個月的warfarin治療之後發生顱內出血死亡，其INR= 2.0。第三位也是腦血管疾病的患者，在使用warfarin 5個月後發生全身多處出血而死亡，其時INR= 7.8, 肝功能也不正常。

有17位患者發生血栓栓塞併發症(發病率為6.8 每 100 病人年)，無人致命。發生栓塞的部位10人在腦血管，6人在深部靜脈，1人為心肌梗塞。這些患者的INR 為1.6 ± 0.4。某些人似乎較易反覆發生血栓症，比如接受warfarin治療的原因就是深層靜脈血栓(35.3%)及腦血管疾病(29.4%)。出血和血栓栓塞並不是各自獨立的併發症, 有8位患者這兩種情況都有發生。在單變數分析中只有年齡和共病數在統計上與出血和血栓形成事件相關，在多變數分析中，發現年齡是唯一造成出血併發症的因素。

    因此對於裝置人工瓣膜及曾發生血栓栓塞的高危險群患者，長期使用warfarin 的安全性必須與病人衛教配合，雖然INR的監測頻率及之後的劑量調整是一個重要的議題，但醫界目前仍無法確認其相關性。對於裝有人工瓣膜的患者而言，病人年齡或是平均治療時間是很重要的，比如身材較瘦的或是年紀大的病人有需要低劑量的趨勢，然而這些患者的INR值和warfarin的使用劑量也無明顯的線性關係。一般華人患者需要3.1-3.3 mg/d的劑量使INR維持在2-3，而另有報告指出，亞洲人需要5.5 mg/d的劑量來維持INR在2-3的範圍內。在不同區域的白人患者中，平均劑量為3.9 到 4.4 mg/d，可使得 INR 為 2.4–2.6。

本次研究雖論及出血率的發生，但不能忽視抗血栓藥物的效益，至少可以減少血栓栓塞的形成，而需要使用warfarin抗凝血藥物的病人，往往是因為本身病情需要，例如裝置人工心臟瓣膜，或有血管栓塞危險因素者。此時給予warfarin的時間長短、病人年齡、以及何時監測INR值、維持在多少的指標下，都需要時時警覺，卻仍有可能發生出血或血栓栓塞，甚至死亡的機會，可見藥效速達者，其副作用亦不容輕忽。就遑論有無合用中藥草，如人參或當歸等製劑，而擔憂是否有加重warfarin使用的風險。因為若與具有抗凝血作用，如warfarin或是Aspirin等西藥合用時，僅有零星的不良反應個案；若單獨使用人參或當歸等中藥製劑，尚無提高出血率或栓塞率的報告。由此看來，若有必要服用中藥時，應遵中醫師處方，不要自行服用所謂之中藥健康食品；但若在高齡、高危險群且服用warfarin的病人身上，則最好還是避免合用含人參等中藥。

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