嶄新的世代-臨床指引制定的新趨勢 一個影響所有臨床醫師及臨床研究者的新系統: GRADE

教學部  鄭浩民主治醫師

●什麼是GRADE? 誰需要知道GRADE?；誰需要會執行GRADE?

　　GRADE 是The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation的縮寫。其發起人是挪威的Andrew D Oxman醫師及實證醫學的開創者加拿大Gordon Guyatt醫師。GRADE的產生可以回溯到2007年Andrew D Oxman醫師發表在期刊刺絡針(Lancet)的一篇研究。¹這個研究檢驗世界衛生組織(WHO)所發行的臨床指引，發現雖然自2003年起，WHO強調臨床指引須根據系統性文獻回顧並融合病人的期望來制定，但是事實上這樣的規範即使在WHO也並未被確實遵行，甚至許多時候這中間的過程是不透明的，許多證據並未被嚴謹的檢視及統合，並據以產生具體的臨床處置建議。之後，Gordon Guyatt醫師與Andrew D Oxman醫師成立了GRADE工作小組(working group)，開始了GRADE系統的創立。這個系統創立至今，已成為世界各地各大醫學會以及政府機構包括世界衛生組織、美國的AHRQ (Agency for Healthcare Research & Quality)及英國政府的官方機構NHS (National Health Service) 的NICE (National Institute for Health and Care Excellence)在內所採用的方法，越來越多的學術機構也決定接受這個系統來進行臨床指引建議的制定。也因此任何一位臨床專業人員只要他希望根據最佳的臨床實證來執業，他就會受到這個系統的影響。此外，臨床指引的制定團隊在制定指引的過程中，不論是否採用GRADE，也都需要了解它的精神，以做出最適宜的建議。GRADE工作小組甚至建議所有的臨床指引制定都應該有方法學的專家(methodology expert)參與，而這些方法學的專家都應該深入了解GRADE的概念。

　　這篇文章將提供GRADE的簡單概念介紹。希望進一步了解GRADE的讀者，可以參考Gordon Guyatt發表在Journal of Clinical Epidemiology 的ㄧ系列文章。^2-18

 

●GRADE 是如何執行的?

一、GRADE的目的：

　　根據GRADE工作小組 (working group) 的描述³， GRADE是提供系統性綜論 (systematic review) 作者與臨床指引 (clinical practice guideline; CPG) 制定小組一個整合證據與制定臨床建議的工具。

二、GRADE的架構：

　　整個GRADE的架構請參考下圖， 主要特點如下:

 

 

　　(1) 從問題開始，將問題拆解為PICO (Patient, intervention, comparison, outcome)

　　(2) 以結果(outcome)為中心，擷取不同研究 (a body of evidence) 的同一outcome進行分析 (通常是統合分析 meta-analysis)。
　　(3) 評定每個outcome的證據品質` (quality of evidence)
　　(4) 根據outcome的重要性，擬定證據等級(level of evidence: 分為high, moderate, low, very low)及其建議強度 (recommendation strength: 分為strong 及weak)

　　評估證據等級是GRADE的核心，這部分通常是根據系統性文獻與統合分析的結果來進行 (一群研究而非單一研究)。

• 證據等級 (在多大程度上能夠確信預測值的正確性)

　　簡單來說，這個部分的評估所代表的就是你有多確定這樣的證據是正確(quality of evidence)，了解GRADE需要一些實證醫學的背景知識。此外，和牛津(Oxford) 實證醫學中心的level of evidence不同的是GRADE的對於證據品質的考量更為細緻。

　　簡單來說，GRADE評估證據等級乃根據下列五項降級因素，以及三項升級因素，而對於治療類問題而言，根據隨機對照研究結果完成的結果分析 (一般是藉由系統性文獻回顧)，一開始可以列在high quality，而根據觀察型研究的結果完成的結果分析一開始只能列在low quality。

經過升級因素及降級因素綜合考慮後的證據品質，可以進一步提供做為建議強度的參考。以下簡述五項降級因素，以及三項升級因素:

三、五項降級因素:

• 研究的限制 (Risk of bias)⁶

　　Risk of bias分析，主要是針對研究是否隨機分配、是否做到分配的隱匿、是否提供適當的盲化 (blinding) 、病人追蹤是否完整、是否有選擇性報告的可能。

• 結果不一致(Inconsistency)¹⁰

　　這部分主要是評估重要的結果在不同研究間是否呈現顯著的不一致，當不一致無法透過次族群分析等方法找出合理的解釋時，會影響我們對於預測值準確性的信心，所以建議要降低證據品質。但是如果不一致是可以解釋的，則不需要降級。​

• 研究的不直接性(Indirectness)⁸

　　這個部份可以透過PICO來分析，簡單說每個建議都有針對的病患族群，介入方式，比較的對象，及期待的結果。當這些建議的成分與統合研究的結果不相當時，就會產生不直接性，而影響了我們對於目標族群應用此建議所產生預測值的信心，所以建議要降低證據品質。

• 研究的不精確性(Imprecision)¹¹

　　​當研究的樣本數量不足，或是測量方式不夠精確而導致估計值的信賴區間太寬時，會影響我們對於預測值準確性的信心，所以建議要降低證據品質。所以這個部份可以透過計算最優信息樣本量(optimal information size，OIS) 來判斷，也可以透過信賴區間是否包含我們認定結果會影響決策的閥值(threshold)來決定。舉例而言，如果我們認定某項治療只要能夠降低25%的相對風險(RR = 0.75) 我們就會願意採用，當信賴區間包含了這個閥值(0.75)，雖然點估計值仍然小於閥值，我們仍然認為這個預測值可能不夠精確，所以建議要降低證據品質。

• 發表偏誤(Publication bias)⁹

　　Publication bias時，我們對於預測值的信心也會減弱，所以建議要降低證據品質。

四、三項升級因素⁷

• 效果非常顯著 (large effect)

　　許多不明白實證醫學的人，常常用跳傘的例子來奚落實證醫學，調侃說當由飛機跳下時，是否需要進行隨機對照研究證實降落傘的效果。​¹⁹其實在觀察型研究中，如果效果十分顯著時，可以強化我們對於預測值的信心。GRADE的原則是RR > 2 或是 < 0.5可以升一級，RR >5 或是 < 0.2可以升二級，直接成為High quality 的證據品質。

• 劑量效應(dose response)

　　此外，如果某項介入措施會隨著其強度的不同而表現出明顯的劑量效應時，我們對於這項介入所帶來的影響會有更強的信心，所以可以升級。

• 干擾因素妥善處理，且不致影響結論

　　如果研究已經儘可能的處理干擾因素了，而且似乎結論不受可能的干擾因素所影響，我們對於這項介入所帶來的影響會有更強的信心，所以可以考慮將其升級。

 

五、建議強度 (在多大程度上能夠確信遵守推薦意見利大於弊)

    當指引制訂委員會在針對某一項PICO進行建議時，須綜合考慮證據強度、利弊平衡、患者意願、治療費用而做出綜合性的建議。通常根據證據品質，制定指引的委員會應該對於某一項治療對於病患的幫助和傷害根據目前的文獻，有了更深入的看法，如果很確定某一項治療對於病患的幫助是大於傷害的，那麼就可以給予strong recommendation，但是如果證據品質不高，而沒有這麼有信心時，就可以給予weak recommendation。通常因為GRADE是以outcome為中心，所以當一個PICO可能有許多outcome時，就必須先對outcome做排序，之後的建議也要考慮outcome排序的結果。為了保守起見，建議應根據最重要結果的最低等級證據來決定。

    但是下列幾項情況即使證據品質不高，指引制定委員會也可以給予強推薦：例如：

1. 建議的結果可能可以避免死亡
2. Efficacy的品質不高但是safety的品質很高 (也就是很確定至少不會造成病人傷害且似乎可以帶來好處)
3. 對於病人而言大多數的病人應該會希望接受這樣的建議
4. 或是對於醫師而言大多數的醫師認為絕大多數的相關病患應該接受這樣的治療
5. 對於政策制定者而言，在大多數的情況下，這樣的建議都可以經過調整後被廣泛採用。

六、臨床指引制定過程

    指引的制定是一個非常複雜的過程，且必須因應不同的社群可能有不同的價值觀與期望，例如對於某些社會而言，中風是非常糟糕的預後，甚至比死亡還差。在這樣的情況下，中風就是極為重要的 outcome，也因此任何介入措施能夠降低中風的風險都應該被慎重的考慮，甚至可以投入更多的經費。其他的考慮包括可能的副作用及成本效益等。

    指引制定的第一個步驟通常是由制定指引的委員會確立所有要建議的 PICO。之後再針對每一個 PICO 的 outcome 進行排序。接下來進行文獻搜尋，尋找合適的系統性文獻回顧，如果沒有，就應該開始著手進行系統性文獻回顧。最重要的步驟是針對系統性文獻回顧的結果進行 GRADE的評估，並且提供結論概要。根據以上建議強度的考量因素，提供符合社會需求的具體建議。著名的 AHRQ 所提供的 National Guideline Clearinghouse (http://www.guideline.gov/)，收錄了全世界不同國家學會的指引，目前也強調所有的 Guideline 都應該根據 systematic review 來回答，National Guideline Clearinghouse目前也僅收錄根據上述原則進行的指引。

    根據 GRADE的建議，指引制定委員會應該有下列的分工: 總體決策委員會、指引制定委員會、文獻搜尋及評核委員會（GRADE)、還有外部監督及倫理委員會。最後一個委員會是在處理利益衝突的可能性，不僅是金錢上的利益衝突，甚至連學術上的利益衝突都應該考慮在內。而在指引制定的過程中有利益衝突的委員都應該申請主動迴避。

七、結論

    實證醫學已成為現代醫療執業的主流概念，嚴謹的治療成效/風險研究評估，可以提供臨床專業人員進行臨床治療決策時的重要參考；過去臨床指引的制定，經常因為過程不夠透明、建議並非根據嚴謹的實證分析而為人詬病。GRADE目前已經成為國際間被廣泛接受的一套臨床指引制定系統，了解這個系統能夠讓臨床專業人員對於臨床流行病學的概念更加清楚，也可以幫助我們在指引制定的過程中有更清楚遵循的原則。經由 GRADE的幫助，讓臨床研究的實證可以因此更有效率同時更正確的應用在病人身上，最後達成整體社會健康福祉的增加!

 

 

參考文獻

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