食道及食道胃交界處腺鱗細胞癌之臨床治療結果

胸腔外科醫檢師　孫詠涵

長庚大學資訊管理系　林詩偉

陳春賢

病理部主治醫師　梁文議

胸腔外科主治醫師　謝致政

　　食道癌是世界上常見癌症中佔第6位，其發病率正在增加。鱗狀細胞癌和腺癌是的兩個主要組織學類型，發生在日本、中國、臺灣和東亞國家90％以上的食道癌為鱗狀細胞癌。然而，腺癌則主要發生在歐美國家，比鱗狀細胞癌更普遍^1-3，許多文獻中已經詳細討論了食道鱗狀細胞癌和腺癌之間發病機制和存活的差異^4-5。腺鱗細胞癌是一種罕見的惡性腫瘤，其在組織學上包含鱗狀細胞癌與腺癌的元素在同一個腫瘤內^6-7。然而，由於其罕見，大多數關於其臨床病理學發表的文獻主要都以病例報告形式呈現^7-16。此外，影響腺鱗細胞癌預後存活的因素並不是很清楚。在本研究中在過去30年中食道和食道胃交界腺鱗細胞癌患者的臨床和病理特徵進行研究，以確定與這種罕見疾病的存活相關的臨床因素。

材料和方法

　　該研究通過臺北榮民總醫院人體試驗委員會審查，資料來源從1981年1月至2011年1月由臺北榮民總醫院胸腔外科資料庫中，回顧食道和食道胃交界腺鱗細胞癌患者的醫療記錄，使用文字探勘技術萃取臨床資訊，其中排除患有兩個癌症或只接受切片檢查的病人，所有病例均經過本院消化道病理醫師確診包括組織化學染色（粘蛋白染色）和/或免疫組織化學染色（例如:CK5 / 6、P16、P40、CK7）。大多數患者接受術前檢查，包括上消化道鋇劑檢查、上消化道內視鏡、電腦斷層掃描和全身核子醫學檢查，以確定患者的臨床分期，腫瘤分期是依據第7版UICC /美國聯合癌症委員會（AJCC）TNM分期系統，病人追蹤研究為5年內每3-6個月追蹤檢查一次，之後每年追蹤檢查一次。無病存活時間的計算是從手術後日期至首次復發日為止，總存活時間的計算是從手術的日期到因任何原因死亡的日期。

統計分析

　　類別變項以Spearman's correlation分析，連續變項用以Kruskal-Wallis分析，存活率分析則使用Kaplan-Meier，所有統計使用SPSS 18.0（Chicago，IL），P值<0.05被認為是統計學有顯著意義的。

結果與討論

　　總共4704例腫瘤位於食道和在食道胃交界處患者（1981年在1月和2011年1月之間治療）。在這些患者中有28名（0.6％）患者被診斷為腺鱗細胞癌，其中有兩位被本研究排除在外，一位只有接受切片診斷，還有一位同時罹患胃腺癌和腺鱗細胞癌。26例患者中，23例（88.5％）患者為男性，平均年齡65.8歲（範圍47〜81歲），12例（46.2％）有吸煙史，吸煙指數範圍為5至80包年，12例（46.2％）患者有飲酒史，但多數是應酬飲酒者。

　　吞嚥困難是最常見的症狀(17例,65.4％），其次為體重減輕(10例,38.5％），以及上腹部或腹部疼痛(5例,19.2％），其他症狀如疼痛、咽喉中的食物停滯感、嘔吐等，手術前血清白蛋白的平均值為3.98g / dl（範圍，3.3〜5.1g / dl）。大多數患者術前接受上消化道內視鏡檢查和上消化道鋇劑檢查，有兩個（7.7％）患者腫瘤在食道上段，5例（19.2％）在中段，12例（46.2％）在下段，7例（26.9％）在食道胃交界處。24例病患手術前有內視鏡切片，結果顯示11例（42.3％）為食道鱗狀細胞癌，只有一個（4.2％）術前確定診斷為腺鱗細胞癌。大多數的臨床分期由電腦斷層診斷決定，7例為I期，9例為II期，和3名為III期，其中只有一名患者接受術前同步放化療。

　　手術切除術取決於術前腫瘤位置和細胞類型，早期三名（11.5％）患者接受Ivor-Lewis手術，因為術前診斷為腺癌7例（26.9％）患者接受全胃切除術及食道空腸吻合術(Roux-en-Y)，其他16例（61.5％）患者接受經胸腔（1例胸腔鏡輔助）食道切除術與胃管重建。有12例（46.2％）有吻合處併發症，兩名患者有傷口感染及兩名患者併發肺炎，有一例手術後死亡（3.8％）。基於食道癌的AJCC分類，6例診斷為T1、5例為T2、8例為T3及六例為T4。淋巴結摘除的平均數為22.6（範圍，3-83），16例患者診斷為N0，4例為N1，2例為N2，3例為N3淋巴結轉移。在手術後之病理分期有5例患者第I期，3期為II期，12例為III期。其他6例根據AJCC不同的細胞類型，在分類上為具有I或II期的疾病。手術後病理分期I-II與T1-2（p =0.002）及N0狀態（p <0.001）相關，在這項研究中，腫瘤長度的中位數3.0cm（範圍，1.0至12cm），腫瘤長度位於胃食道交界處顯著大於位於食道處（6.6cmvs2.7cm，p = 0.022），腫瘤長度明顯和T1-2（p = 0.004）和I-II期（p = 0.022）相關。

　　10例（38.5％）患者為晚期或淋巴結轉移接受局部術後輔助治療疾病，本研究整體追蹤時間中位為30.6個月（四分位數範圍，17.9-95.1個月），在研究結束時，有12例（46.2％）患者腫瘤復發，其中3例為頸部淋巴結轉移和9例為遠端轉移，所有病例皆在3年內復發。如圖1a所示，3年期和5年期無病存活率均為46.2％。

　　無病存活率的單變量和多變量分析如下表1所示：具有較小的腫瘤長度，病理診斷為T1-2及未接受術後輔助治療者有較好的無病存活率。腫瘤長度與術後未接受輔助治療是無病存活率的獨立預後因素（表1）。12例腫瘤復發患者其復發後存活的中位數時間為3.0個月，復發後接受治療的患者具有更長的存活時間（中位數存活時間：21.6個月vs. 2.2個月，p = 0.030）。在研究追蹤期間共有23例死亡，包括11例並非因此癌症而死亡，而其他3位患者追蹤達6年以上，3年總存活率為46.2％，5年為30.8％（圖1b）。單變量和總存活率的多變量分析如表2所示，不同手術切除類型影響總存活率。還有，腫瘤長度小、病理T1-2及無神經周圍浸潤的病人，有較好的總存活率。在多變量分析時，手術切除類型、腫瘤長度和神經周圍浸潤是總存活率的獨立預後因素。

　　腺鱗細胞癌主好發於肺、胰臟和子宮頸等器官^18-20。本研究中腺鱗細胞癌的比例是占我們所有食道癌資料庫中的0.6％，發病率低於日本的報導。但是高於中國北方報導^7-9,21,22，可能差異的原因（除了區域效應）與研究方式的差異有關，在我們的研究中包括了食道及食道胃交界的腺鱗細胞癌，因為在組織學檢查中，在食道胃交界處上顯示從食道的上皮鱗狀上皮過渡到胃的柱狀上皮²³，因此，食道胃交界處的上皮附近具有更大的可能性發展成為腺鱗狀上皮細胞²⁴。在食道的鱗狀細胞癌患者，腫瘤通常位於食道中間或食道的上三分之一處，另一方面，食道腺癌患者大多數腫瘤位於下三分之一的食道或在食道胃交接處²⁵。在我們的研究中，接近一半的腫瘤位於在食道的下三分之一處，23.1％位於食道胃交界處，類似於食道的腺癌患者腫瘤分佈位置。然而，我們的研究顯示了食道腫瘤位置的分佈與其他腺鱗細胞癌的研究不同。

　　在這些研究中，發現腫瘤位置的分佈更接近於食道鱗狀細胞癌，此位置分佈差異的原因未知，但可能是食道腺鱗細胞癌與腺癌發病機轉不同有關，不同發病率可能的原因是較困難透過內視鏡切片來診斷腺鱗細胞癌和未手術切除治療的比例不同，這表明可能有晚期腺鱗細胞癌患者被排除在研究之外，因術前未診斷或未進行手術切除，都可能是影響腺鱗細胞癌的發生率不同的因素。根據世界衛生組織的定義，腺鱗細胞癌包含腺癌和鱗狀細胞癌的元素清楚地保留在同一腫瘤內可區分²⁶，由於受限於大多數內視鏡切片的大小，手術切除前診斷腺鱗細胞癌的準確度較低。在我們的研究，只有一例（4.2％）患者術前被診斷為腺鱗細胞癌。我們的結果與中國的報告相符，但是低於日本的報告。由於診斷率低，食道和食道胃交界處腺鱗細胞癌發生率被低估，這種低估也可能影響所選擇的手術方法。在台灣，如果術前內視鏡切片顯示為鱗狀細胞癌，將被認為腫瘤的起源是食道，手術方式為食道切除術與使用胃部的重建（或其它合適的替代物），然而，如果內視鏡切片診斷為腺癌，腫瘤位於食道胃交界處，會被高度懷疑胃為原發腫瘤，手術方式可能被考慮全胃切除術與廣泛的遠端食道切除，接受食道切除術的患者和那些接受胃切除術的患者之間並沒有存活率的差異包括無病存活率和總存活率。與本院Hsu等人²⁷報告的食道鱗狀細胞癌相比本研究3年總存活率沒有比較差，但它與由Chen和Zhang et al等人報導的腺鱗細胞癌總存活率比較低，差異可能是由於不同的病理T和N分佈或不同腫瘤長度分佈^7-9。

　　十多年前，發現腫瘤長度是食道癌的重要預後因素，當時有人建議將它添加到分期系統²⁸，腫瘤長度之間的相關性並在我們的研究中顯示發現腫瘤長度是無病存活率和總存活率一個重要的預後因素。本研究發現，未接受術後輔助治療也是無病存活率的獨立預後因子，術後輔助治療與腫瘤病理診斷為T3-4或N1-3高度相關。然而，可能的原因是術後輔助治療預後因素比腫瘤病理診斷T或N較好預測無病存活率，類似於我們以前關於肺癌的發現，我們的研究有幾個局限性，包括回顧性研究及有限的樣本數，食道癌在長期研究中治療方式的變更，這些需要仔細分析影響結果的可能性，未來整合性分析或前瞻性研究因此需要更大的患者來確認我們的發現²⁹。

　　總之，腺鱗細胞癌是食道與食道胃交界處的罕見細胞類型，不容易由內視鏡切片確診。手術切除是主要治療方法，總存活率並沒有比鱗狀細胞癌的報告更差，腫瘤長度是無病存活率和總存活率的預後因子。

表 1.Univariate and multivariate analysis of prognostic factors influencing disease free survival (DFS) after surgical resection.

CI, confidence interval.

表 2.Univariate and multivariate analysis of prognostic factors influencing overall survival (OS) after surgical resection.

CI, confidence interval.

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