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▍學訊第225期 電子報第13期
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不同亞型大細胞肺癌之治療效果

不同亞型大細胞肺癌之治療效果

胸腔外科  孫詠涵

胸腔外科  謝致政

胸腔外科  杜承哲

病理部  葉奕辰

長庚大學資訊管理系  林詩偉

 

　　肺癌是全球癌症死亡之首，臺灣在2009年有超過10,000個肺癌新病例被診斷出來[1,2]。肺癌可經由組織學和細胞學方法診斷，主要類別分為小細胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），而非小細胞肺癌的種類包含鱗狀上皮細胞癌、腺癌、大細胞癌（large cell carcinoma，LCC）及一些亞型[3,4] 。世界衛生組織WHO定義大細胞癌是一種未分化且不同於小細胞肺癌、腺癌、鱗狀分化的細胞學特色，包括大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC），淋巴上皮瘤樣癌（lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC）等種類[4-6]。然而，大多數情況下被分類為典型大細胞癌。

　　非小細胞肺癌通常以手術治療為主，而小細胞癌則否[7,8]。大細胞神經內分泌癌的治療是有爭議的，且由於其未分化的形態仍然歸類為大細胞癌的變種[9,10]。淋巴上皮瘤樣癌最早於1987年被發現，其形態類似未分化的鼻咽癌。淋巴上皮瘤樣癌診斷並不困難，與EB病毒（EBV）感染有相關，但仍然因為其未分化的形態歸類為大細胞癌的變種[11,12]，淋巴上皮瘤樣肺癌並沒有單獨與非小細胞肺癌的其他亞型相比較之相關文獻。本研究的目的是將肺癌中的大細胞神經內分泌癌、淋巴上皮瘤樣癌與典型大細胞癌，比較之間臨床特徵和外科治療結果，並確定其影響之存活因子。

 

研究方法

　　資料為台北榮民總醫院1991年1月至2013年3月經胸腔外科診斷並手術治療之大細胞肺癌病患，進行病歷回顧性分析。肺癌的組織學亞型由病理學家根據2004 WHO分類標準，從醫療記錄與病理報告，經由文字探勘技術收集相關資訊[3]，排除只接受切片或不能手術切除的患者，另外如果大細胞肺癌不是主要的腫瘤細胞類型或是屬於罕見的大細胞肺癌類型也被本研究排除在外，腫瘤分期是根據第七版UICC / AJCC TNM分期系統[13]。無疾病存活分析（DFS）是以從手術當天到第一次復發（復發或轉移）的時間來計算，總生存（OS）從手術日起計算到任何原因導致死亡日期之時間。

 

統計分析

    類別變項採用Pearson卡方檢定，連續變項則以Kruskal-Wallis test檢定，存活分析採用Kaplan-Meier曲線存活估計，並用log-rank test進行比較，顯著性分析和風險比（HR）及95％信賴區間（CIS）的估計值計算採用Cox回歸模型。所有的統計分析使用SPSS 17.0， P值<0.05為有顯著差異。

 

結果

　　從1991年1月至2013年3月在肺癌的資料庫中被確診為非小細胞肺癌共有3,883例，在這些患者中114位確診為大細胞肺癌。有20位被排除，最後取得94位經手術切除治療的患者納入本研究如圖1。這些病理亞型分別為46位（48.9％）是典型大細胞肺癌，30位（31.9％）是大細胞神經內分泌癌，18位是（19.1％）淋巴上皮瘤樣癌。表1中顯示三個不同的亞型病患的統計特性，94位患者的平均年齡為65.3歲（範圍31至85歲），大多數患者為男性（81.9％）及吸煙者較多（55.3％），術前被診斷為肺癌共有41位（43.6％）。

　　大多數患者腫瘤位於上葉（55/94，58.5％），以右側較多，其中包括兩名患者為右肺門腫瘤，且大多數患者接受了開胸手術（82/94，87.2％），83位患者進行肺葉切除，其餘11位因肺功能不佳僅接收肺葉楔狀切除，然而進行常規縱隔淋巴結清除術，去除淋巴結數量平均為24.4顆（範圍從6-53顆），大多數患者是完整切除腫瘤（R0），只有三位患者（3.2％）有微小腫瘤殘餘。在病理分期方面，有39位患者是I期（41.5％），32 位為II期和22位 III期，另有一位病人出現IV期，因為患者被確診為大細胞肺癌之前，曾經在3年前有大腦腺癌開顱手術。其中有13位患者是根據不同版本的TNM分期系統的分期且已被校正。

　　淋巴上皮瘤樣癌的患者與典型大細胞癌及大細胞神經內分泌癌相較年輕，較多是非吸煙者且女性比例較高（均P <0.05）。與典型大細胞癌相比，大細胞神經內分泌癌和淋巴上皮瘤樣癌患者腫瘤位置有較多位於左側（典型大細胞癌與大細胞神經內分泌癌，P = 0.007; 典型大細胞癌與淋巴上皮瘤樣癌，P = 0.026）。大細胞神經內分泌癌患者（13/30，43.3％）腫瘤主要位於左上肺葉（LUL），而淋巴上皮瘤樣癌患者（8/18，44.4％）腫瘤主要在左下肺葉（LLL），腫瘤分期分佈及手術過程三組間無明顯差異。

　　接受根治性切除的大細胞癌94位患者其手術死亡率為5.3％，46位（51.7％）患者接受手術後的輔助治療，12位患者接受放射治療，其中9位有縱隔或肺門淋巴結陽性及其他三個手術邊緣切除不完整；36位接受了術後化療，其中包括8位I期，12位Ⅱ期及16位Ⅲ期。

　　89位患者的存活追蹤時間中位數為44.1個月，有44位腫瘤復發，其中5位有腫瘤局部復發及39位有遠端轉移，3年及5年DFS存活率分別為56.4％和47.0％，而且在三個亞型之間沒有不同（P = 0.601）。在單變量分析中，在早期腫瘤在右側的病患，術後的輔助治療並沒有較好的DFS。在多變量分析中，腫瘤的位置與手術後的輔助治療為DFS獨立的預後因素如表2。在44位腫瘤復發，29位接受輔助治療，典型大細胞癌、大細胞神經內分泌癌和淋巴上皮瘤樣癌平均後復發存活期間分別為10.5、6.9和28.4個月，三種亞型間有顯著差異（P = 0.005）。在追蹤期間有47位（52.8％）患者死亡，包括18位死亡原因不是肺癌等。 3年和5年存活率分別為63.6％和59.2％，在三個亞型間有顯著差異如圖2（P = 0.011）。淋巴上皮瘤樣癌比其他兩種亞型有較好的存活率（淋巴上皮瘤樣癌與經典大細胞癌，P = 0.009; 淋巴上皮瘤樣癌與大細胞神經內分泌癌，P = 0.002），而典型大細胞癌與大細胞神經內分泌癌，其P之間沒有顯著差異，P = 0.488。在多變量分析中，腫瘤部位和分期是整體存活分析的獨立預後因素，此外，淋巴上皮瘤樣癌也是一個整體存活分析的預後因素（相對風險= 0.064; 95％信賴區間：0.008-0.496，p值= 0.009;表3）。

 

結論與討論

　　根據2004年世界衛生組織的分類大細胞癌的有幾個變種，包括大細胞神經內分泌癌，淋巴上皮瘤樣癌，和其他小亞型。即使在診斷方法的進步，大細胞神經內分泌癌和淋巴上皮瘤樣癌也因他們未分化的特點仍然歸類為大細胞癌。

　　在我們的研究資料中，大細胞癌的發病率是所有非小細胞肺癌的2.8％，與2007之前發表 SEER資料中的發生率相似[14]，但低於Battafarano等[9]所發表的，有幾種可能的原因，例如有些不能手術切除的病例被列入我們的資料庫中。然而，大細胞癌經常採用免疫組化標記的方法而被重新分類為腺癌、低分化鱗狀上皮細胞癌或腺鱗癌[15]。然而研究顯示，大細胞神經內分泌癌的發生率在日本只有3.1％，淋巴上皮瘤樣癌的發生率約為1％，而淋巴上皮瘤樣癌在中國華南地區肺癌中出現的比例比台灣高，這些差異可能是因為地區效應及與EBV感染的密切關係[4,6,12,16-22]。

　　在我們的研究資料中，淋巴上皮瘤樣癌患者比大細胞神經內分泌癌和典型大細胞癌年齡平均年輕10歲（表1），這些結果與來自台灣和香港的研究結果相同，但在中國的研究報告中，年齡稍微比我們的報告年輕[21-25]。在我們的研究中，90％大細胞神經內分泌癌患者為男性，結果與其他文獻相同[4,20,26]。然而，在我們的研究資料顯示淋巴上皮瘤樣癌患者有38.9％為女性，這一結果與其他研究相媲美，也有一些研究發表以女性佔多數[6,21-22,25]。有研究表示，在大細胞神經內分泌癌的患者以吸煙者較多，而對淋巴上皮瘤樣癌則以非吸菸者較多 [6,20-22,24-25]，在我們的研究也有類似於這些先前的研究，並發現在淋巴上皮瘤樣癌和其它兩組之間吸煙者有顯著差異。

　　關於腫瘤部位典型大細胞癌患者病灶於右側較多，但在大細胞神經內分泌癌和淋巴上皮瘤樣癌患者病灶在左側較多，Han等[21]發現在左和右側之間淋巴上皮瘤樣癌病變沒有差異，有一些文獻討論存活與腫瘤部位的關係，右側和左側的腫瘤，與縱隔淋巴結轉移的存活率沒有顯著差異[27-28]。在這項研究中，外科手術方法和切除範圍不影響生存，然而，最近的一些文獻也顯示肺葉切除和sublobar切除之間沒有生存差異，無論組織學的類型為何種類型[29-30]。非小細胞肺癌手術後的輔助治療以II期或某些Ib期別的高危患者為主[31]，在我們的研究中超過50％的患者接受手術後的輔助治療，所以手術後輔助治療是用來預測腫瘤分期的DFS一種預後因素，鉑類化療方案是常用於手術後即使後期轉移的病人。

　　在我們的研究資料中，大細胞肺癌患者的5年整體存活率為59.2％，比Battafarano等所發表的更好[9]，這可能是由於在不同亞型之百分比的差異，文獻表示大細胞神經內分泌癌的5年存活率從13-57％不等，同時還表示，患者大細胞神經內分泌癌的存活率比典型大細胞癌及其他非小細胞肺癌較差[4,9,32-33]。在這個研究中，患者在大細胞神經內分泌癌和典型大細胞癌之5年整體存活率分別為44.8％和55.4％，差異不顯著（P = 0.488）。

　　總之，大細胞癌有許多亞型，臨床表現和治療結果是不同的，大細胞神經內分泌癌有很差的存活率，有一些特殊的性質和存活率與典型大細胞癌是沒有什麼不同，而淋巴上皮瘤樣癌是肺癌的一個獨立的類型，在年齡上並有較年輕的趨勢，更可能發生在非吸煙者，而淋巴上皮瘤樣癌的治療效果比大細胞癌的其他亞型的更好。

 

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