認識晚期腎臟癌之治療

2011/6/14 下午 03:05:00

台北榮民總醫院泌尿外科2011年3月份腎臟癌健康講座

前言
    腎細胞癌全球的盛行率是以每年1.5-5.9% 之速率上升中。在腎細胞癌的治療上，傳統化療與放射治療對腎細胞癌的效果不好。腎臟細胞會自動將打入的化學藥物排出，放射治療則是只有在緩解疼痛上才有價值。台灣每年腎細胞癌的發生率與死亡率也都逐漸增加，發生率增加的因素與近年國人做體檢的比率上升有關，大約有 50-60% 的腎細胞癌是意外發現的，甚至有病患因胃腸道不適去做超音波檢查而發現腎細胞癌。由於即早發現腫瘤，因此治療效果也較好，但即使是早期的腎細胞癌，經過治療後仍有 30% 的機率復發或轉移，而轉移的病人約有 30% 在就診時已到晚期。

NCCN 腎細胞癌之建議治療流程
    腎細胞癌的初步診斷以影像學最為重要，另外還有一些生化的檢查。在一到三期的病人進行腎臟腫瘤切除後，5 年存活率分別為 95%、88%、59%。低風險的病人可採用部分切除手術來保留腎臟，若不想切除腎臟，可考慮用積極監測或微創治療，例如冷凍治療或射頻燒灼。切除後需要持續進行 3-6 個月甚至一年的觀察，在追蹤的過程中仍有 20-30%的復發率，若復發就須進行全身性治療。而進入到第四期的病人，5 年存活率為 20%，若是可手術切除之轉移病灶，建議將腎與轉移病灶切除，若為多發性轉移，由於多發轉病灶無法切除，故將腎切除後接續全身性治療，而診療時若原發與轉移病灶都已無法切除，就直接進行全身性治療。

腎細胞癌之組織細胞分類
    腎細胞癌並非只是一種癌症，而是囊括多種癌症。亮細胞癌總共佔了腎細胞癌的 75%，致癌的機轉為 VHL 基因第三對染色體上的改變。另外非亮細胞癌包括乳突細胞癌 (15%)、嫌色細胞癌 (5%)、嗜酸細胞瘤 (5%)、腎集尿管癌 (<5%)。腎細胞癌除了有各種不同組織型態，這些細胞癌生長的位置也不同，亮細胞癌與乳突細胞癌源發於近曲腎元，而嫌色細胞癌、嗜酸細胞瘤、腎集尿管癌則出於遠曲腎元。近十年來根據分子醫學以及組織型態的了解，我們可以基於對腎癌分子基因變化之瞭解得以建立腎癌治療之標的，也就是標靶治療，由於腎臟腫瘤是血管分布相當豐富的腫瘤，因此標靶治療主要的機制就是壓抑血管新生 (angiogenesis)，希望能夠藉此間接的壓抑腫瘤。

轉移性腎細胞癌的治療近十年來之快速發展
         1992 年開始，我們已對腎細胞癌之分子機制有所了解，隨後發現了 VHL 腫瘤抑制基因，以及組織型態和預後因子的了解，在腎細胞癌的分子機制尚未明瞭前，使用的治療為介白素 (IL-2)、干擾素或免疫治療，但這類治療的反應率僅 10-15%，僅有少部分病人使用高劑量的介白素能有長期的存活。在腎細胞癌分子機制的基礎了解後，近年標靶藥物如雨後春筍般出現，2005-2009年間便發展出六種標靶藥物。

轉移性腎癌標靶藥物治療之適應條件
    目前標靶藥物的治療，整反應率最高的Sunitinib有47%的患者能有較好的反應，無病存活 (progression-free survival，PFS) 為 11 月，整體存活 (overall survival，OS) 則約有兩年多，而口服藥物能將存活時間達到兩年以上已堪稱突破。在標靶藥物的選擇上，Sunitinib、Temsirolimus (整體反應率8.6%)、Pazopanib (整體反應率30%) 及 Bevacizumab (整體反應率31%) 均為第一線用藥。標靶藥物治療臨床上的考量包括癌病病況、病患及治療狀況。在癌病病況有 MSKCC 風險分類、轉移數目、轉移病灶與細胞型態；病患狀況須考量年齡、體能狀態、共病等；而治療狀況則要了解治療的病史與目標，未接受過藥物治療的患者應考量延長壽命、縮小腫瘤，而曾接受過第一線藥物治療的患者則是在於穩定病情、維持生活品質。在不同治療目標下，選用的藥物也會隨之不同。

轉移性腎癌之臨床與檢驗預後因子
    由 MSKCC 的預測標準來看風險分類，以六個危險因子預測病患較差之存活，包括：Karnofsky 體能狀態偏低 (<80) 、血清LDH值偏高 (>1.5 倍正常上限值)、血紅素偏低 (貧血)、血鈣偏高 (>10 mg/dL)、由診斷開始後發展至需要使用全身治療的時間 <1 年、多重器官轉移病灶 (數目>1)。風險類別根據以上危險因子的數量分三類，具 0 危險因子的屬於預後良好 (Favorable)，具 1-2 個危險因子屬中等預後 (Intermediate)，預後良好與中等預後約佔 85-90%的病患，具≥ 3個危險因子的屬預後不好 (Poor)，佔 10-15%的患者。這三種風險類別患者的平均存活時間具有明顯差異，根據 MSKCC 與 CCF 的研究大約為 26-30 個月 (預後良好)、14 個月 (中等預後)、4-7個月 (預後不好)。而現今標靶藥物治療在轉移性腎癌的整體存活預測因子除了體能狀態 <80%、由診斷到全身性治療的時間 <1 年、血紅素偏低、血鈣偏高 (>正常值上限) 這項因子之外，另外增加了中性白血球偏高 (>正常值上限)與血小板偏高 (>正常值上限) 這兩項預測因子，並且同樣的經由預測因子同樣的可以將病患的整體存活預測分為三組，來作為治療用藥的考量。¹⁴不同細胞型態對於疾病預後也有所影響，嫌色細胞、乳突細胞與清細胞是較好的，但在轉移性腎癌的病人身上未必有同樣的表現。

腎癌標靶藥物常見之副作用
    標靶藥物在使用上僅須口服，較其他傳統療法方便許多。但標靶藥物仍具有其副作用，較常見的副作用為高血壓，作用於血管新生的標靶藥物如 Sunitinib、Sorafenib、Bevacizumab + IFN-α、Pazopanib 都會發生，另外也可能發生疲倦、腹瀉、手足症候群、血液相關副作用、感染、肝毒性、口腔黏膜炎、肺炎、腎毒性等，其中使用 Bevacizumab + IFN-α 的患者有時會有蛋白尿的情況。然而以 Sunitinib 為例，標靶藥物的治療反應與服用劑量呈正相關，若因副作用而減少劑量，勢必會降低治療效果 (圖)，研究結果也指出，以 Sunitinib 治療時使用標準劑量 (50 mg 連續服用四週後停用兩週) 的整體反應率比降低劑量持續服用 (37.5 mg/day) 的效果好。約有 75% 的患者治療後會有高血壓的副作用產生，但在治療過程中停藥的兩週血壓一定會下降。除 Sunitinib 外作用於血管新生的藥物都會引起高血壓。然而根據研究，使用 Sunitinib 治療服藥後有高血壓的患者，在臨床的整體反應率、無病存活率與整體存活率都顯著較好。