臺北榮民總醫院醫學研究部 - 卓越癌症研究中心

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▍行政單位

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卓越癌症研究中心

本院參與107-110年度的衛生福利部「第三期癌症研究計畫：以新穎診斷方式、治療策略與治療方式降低癌症的死亡率」。本計畫由本院卓越癌症研究中心執行，許惠恒前院長為主持人，並由顏厥全科主任協助執行。研究主要針對肝癌、口腔癌、肺癌三大研究目標，另有四個核心設施團隊支援癌症研究，包含臨床癌症資訊系統、分子病理實驗室、生醫影像分析實驗室，以及人體生物資料庫。本計畫以臨床與轉譯研究整合性研究的方式，透過多中心跨機構跨領域合作，預計達到降低癌症死亡率與發生率的目標。

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以下是重要成果

肝癌團隊

1. 慢性Ｂ型肝炎患者抗病毒藥物停藥後，肝衰竭與死亡風險的研究

我們以台灣全民健保資料庫分析10,192位慢性Ｂ型肝炎患者。發現抗病毒藥物停藥後，慢性Ｂ型肝炎患者肝衰竭四年累積發生率為6.58%；男性、肝硬化、與肝失償病史為危險因子。而這些病人四年累積死亡率為0.63%，年齡；肝硬化與高血壓為危險因子。此研究結果建議慢性B型肝炎患者應長期使用抗病毒藥物以避免肝衰竭與死亡。

2. 探討以惠立妥治療，對於高病毒量、正常血清ALT值，但高肝癌發生率之B型肝炎病毒合併miR-122轉殖(D14/miR-122+/-) 基因鼠之影響

(1) D14/miR-122+/- 轉殖基因小鼠肝臟脂肪肝的動態變化。在6個月大的小鼠肝臟組織即有脂肪肝之現象。

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(2) 比較不同品系小鼠肝纖維化的變化。大於16個月大的HBV/miR-122 +/- 基因轉殖雜交小鼠，其肝臟組織即有肝纖維化之現象。

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(3) 探討抗病毒藥物對預防D14/miR-122+/- 轉基因小鼠肝癌發生的效果。我們讓D14/miR-122+/- 轉殖基因小鼠在6 個月大時開始接受抗病毒治療(Entecavir, ETV; Tenofovir, TDF; or 安慰劑)，然後在他們 22 個月大時查看肝臟腫瘤的發生率。結果發現，與未接受抗病毒治療的小鼠（82.8%）相比，接受抗病毒治療的小鼠的肝腫瘤發生率（TDF：46.7%, p=0.013，ETV：52.9%, p=0.03）顯著降低。

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1. 對於進展型肝癌，分子標靶治療術之機轉與治療策略

(1) 高PD1+CD8+ T 細胞數可以預測較長的PFS及OS

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(2) 高LAG3+表現為免疫治療預後不佳的預測因子

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(3) 分析PD1+CD8+ T細胞數在治療後的變化顯示，預後最佳的是PD1+CD8+ T cells(high)，其次是PD1+CD8+ T cells(low->high), 最差的是PD1+CD8+ T cells(low->low)

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口腔團隊

1. Targeting CD73 enhances the antitumor effect of anti-PD-1 therapy in cetuximab resistant OSCC

(1) 對cetuximab產生抗藥性的口腔癌病患腫瘤檢體中Snail的表現明顯較還未產生抗藥性的高。在口腔癌細胞中乙醯化Snail會正調控CD73的表現。對cetuximab產生抗藥性的口腔癌細胞株中Snail、CD73都較未產生抗藥性的為高。

(2) 乙醯化Snail之同源性小鼠口腔癌模式中anti-CD73可以增強anti-PD-1的治療效果

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2. Reduced STAT1-mediated immune checkpoint inhibitor resistance in cetuximab resistant HNSCC

(1) cetuximab抗藥性口腔癌細胞對IFN-γ的反應較差

(2) STAT1蛋白減少可能是導致cetuximab抗藥性口腔癌細胞對IFN-γ反應較差的原因

(3) 分析38對頭頸癌病患接受cetuximab治療前後檢體顯示，產生cetuximab resistance之病患其腫瘤STAT1的蛋白表現明顯較治療前減少

(4) 同源性小鼠口腔癌細胞conditional knockdown STAT1時對anti-PD-1治療無反應

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3. 利用口腔癌前與癌病變之低甲基化現象發展新穎的化學預防策略

(1) 在癌前期及癌病變所發生於廣泛性非基因區的DNA低甲基化現象與癌症的產生與進展具高度相關性。此低甲基化來自於致癌物慢性刺激時所產生細胞的高氧化壓力(ROS)，而消耗甲基來源的S-Adenosylmethionine (SAM)有關。

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(2) 利用4NQO 口腔成癌的小鼠模型，探討給予合併SAM及NAC作為口腔癌的化學預防策略

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(3) 若於飲水中分組添加或不添加SAM補充劑，同時比較給予或不給予ROS清除劑 (NAC)，或ROS增強劑(Arsenic Oxide)，來測試這些藥劑是否有對口腔癌發生的化學預防效果。在28週時，將小鼠犧牲，以進行口腔及食道區癌症形成數目的計量觀察，如圖D，所顯示在各個組別中以同時給予NAC及SAM的組別，有最少的腫瘤形成數目。圖E，顯示在Immortalized的口腔上皮細胞，NAC及SAM的處理，可以回復基因過度甲基化而不表現的情形。

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