臺北榮民總醫院 婦產部何積泓 醫師

多囊性卵巢症候群（ polycystic ovary syndrome, PCOS ）

　　 是育齡婦女最常見的一種內分泌疾病，約有 5~10% 的盛行率，在不孕症婦女當中更是普遍 [1] 。患者通常會有慢性不排卵及雄性素過高的表現，同時在超音波檢查下容易發現卵巢內有許多直徑小於 1 公分 的囊泡 [2] 。目前對 PCOS 致病機轉的瞭解還不是很明確，但是約有五到七成的患者具有胰島素抗性及胰島素分泌增加的情形，因此增加胰島素反應的藥物，例如 metformin 及 thiazolidinedione 類的降血糖藥，就有被用來恢復 PCOS 患者的排卵功能 [3] 。而 clomiphene 則是 FDA 核准唯一的口服排卵藥物，也長期被用來幫助 PCOS 患者排卵 [4] 。有許多臨床試驗比較這兩種口服藥物在 PCOS 合併不孕症時的優劣，在 2004 年更有一篇後設分析，發現合併使用 clomiphene 及 metformin 的懷孕率，會比單獨使用 clomiphene 提高 3.65 倍 [5] 。 然而，該分析只包含兩篇 隨機對照試驗 ， 試驗組及對照組一共只有 23 及 28 人，而且並沒有進一步分析活產率，證據力並不充份。

之後，一些比較大規模的隨機對照試驗陸續發表，表一整理出近五年來的臨床研究結果 [6-10] 。其中患者數最多而且有追蹤至活產的研究，是 Legro 等人在 2007 年發表於新英格蘭醫學雜誌的一篇文章 [8] 。一共有 14 間美國的醫學中心聯合起來進行這項臨床試驗，總計納入了 626 位確定疹斷為 PCOS 的不孕症婦女。受試夫妻都有接受過完整的不孕症檢查，並且排除輸卵管阻塞及男性不孕症的問題。接著全體受試者隨機分成三組，分別接受 Clomiphene + 安慰劑 、 Metformin + 安慰劑 及 Clomiphene + Metformin ，進行為期六個月的試驗。 Clomiphene 的使用是在月經週期第 3 到第 7 天，從每天 50m g 逐步增加到每天 150m g ； Metformin 則是使用長效型的（ extended-release ），由低劑量逐漸增加到早晚各 1000m g 。受試者每隔一到兩週需抽血測量黃體素濃度，以評估是否有排卵；若超過五週還未排卵，則口服黃體素來催經，以進行下一個週期的藥物治療。若連續兩週都發現黃體素濃度有上升，則要進行驗孕，若確定有懷孕，就必須停止所有藥物，開始接受產科醫師的追蹤檢查直到生產。用藥過程中的任何副作用，以及懷孕過程中出現的併發症，包括早期流產、妊娠糖尿病、妊娠高血壓及多胞胎，都有完整的紀錄。

研究結果與過去的文獻有很大的不同，單獨使用 Metformin 的婦女在排卵率、懷孕率及活產率方面都比其他兩組有明顯的降低。不過使用 Metformin 不會出現多胞胎懷孕，有使用 Clomiphene 則有 4.3% 的活產是雙胞胎或三胞胎。單獨使用 Clomiphene 六個周期會使 BMI 平均增加 0. 2 ，也使得 胰島素抗性 有顯著增加；而使用 Metformin ，不論是否合併 Clomiphene ，都可以顯著減少 BMI ，同時降低胰島素抗性。三組的患者在藥物治療後其血中游離雄性素都有明顯下降，特別是 Clomiphene 及 Clomiphene + Metformin 兩組。至於副作用方面，高達六成的婦女使用 Metformin 會有腹痛、腹瀉、噁心等問題，而使用 Clomiphene 則較常出現熱潮紅或與 排卵相關的症狀，例如下腹疼痛或經痛。在順利懷孕的婦女當中，出現懷孕併發症的風險，在三組當中並沒有顯著的差異。

這項臨床試驗證實 Metformin 在患有 PCOS 的不孕症婦女當中並不能提供明顯的效果，但與 2005 年 Palomba 等人 [6] 的報告結果相反。不過在 Palomba 的研究裡使用的 Metformin 並非長效型的，受試者人數較少，而且受試者的平均 BMI 要輕很 多（ 26.7~27 比上 34.2~36 ）。雖然 Metformin 無法提升懷孕率及活產率，但是併用 Metformin 及 Clomiphene 會比單獨使用 Clomiphene 有更高的排卵率（ 60.4% 比上 49 % ， P 值為 0.003 ），還可以改善胰島素抗性。另外值得注意的是，在這項研究當中順利懷孕的 PCOS 婦女，併發妊娠糖尿病及前子癲症（ preeclampsia ）的比率都高達 12 % ，遠高於一般的孕婦（大約 5% ），表示 PCOS 婦女，特別是有肥胖問題的婦女，在懷孕期間要特別留意這些併發症。

表一：近五年來針對 Clomiphene 及 Metformin 的 隨機對照試驗結果

BMI ： body mass index [ 體重 ( 公斤 ) / 身高 2 ( 平方公尺 )] ， NR ：結果未報告， * ：與 Metformin 組相比 P 值小於 0.05 。

參考資料

1. Azziz, R., et al., The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (6): p. 2745-9.

2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod, 2004. 19 (1): p. 41-7.

3. Dunaif, A., Drug insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndrome--a reappraisal. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008. 4 (5): p. 272-83.

4. Wysowski, D.K., Use of fertility drugs in the United States , 1973 through 1991. Fertil Steril, 1993. 60 (6): p. 1096-8.

5. Kashyap, S., G.A. Wells, and Z. Rosenwaks, Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod, 2004. 19 (11): p. 2474-83.

6. Palomba, S., et al., Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90 (7): p. 4068-74.

7. Moll, E., et al., Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ, 2006.332 (7556): p. 1485.

8. Legro, R.S., et al., Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2007. 356 (6): p. 551-66.

9. Karimzadeh, M.A. and M. Javedani, An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2009.