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多囊性卵巢症候群合併不孕症之首選藥物治療 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
臺北榮民總醫院 婦產部何積泓 醫師 |
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之後,一些比較大規模的隨機對照試驗陸續發表,表一整理出近五年來的臨床研究結果 [6-10] 。其中患者數最多而且有追蹤至活產的研究,是 Legro 等人在 2007 年發表於新英格蘭醫學雜誌的一篇文章 [8] 。一共有 14 間美國的醫學中心聯合起來進行這項臨床試驗,總計納入了 626 位確定疹斷為 PCOS 的不孕症婦女。受試夫妻都有接受過完整的不孕症檢查,並且排除輸卵管阻塞及男性不孕症的問題。接著全體受試者隨機分成三組,分別接受 Clomiphene + 安慰劑 、 Metformin + 安慰劑 及 Clomiphene + Metformin ,進行為期六個月的試驗。 Clomiphene 的使用是在月經週期第 3 到第 7 天,從每天 50m g 逐步增加到每天 150m g ; Metformin 則是使用長效型的( extended-release ),由低劑量逐漸增加到早晚各 1000m g 。受試者每隔一到兩週需抽血測量黃體素濃度,以評估是否有排卵;若超過五週還未排卵,則口服黃體素來催經,以進行下一個週期的藥物治療。若連續兩週都發現黃體素濃度有上升,則要進行驗孕,若確定有懷孕,就必須停止所有藥物,開始接受產科醫師的追蹤檢查直到生產。用藥過程中的任何副作用,以及懷孕過程中出現的併發症,包括早期流產、妊娠糖尿病、妊娠高血壓及多胞胎,都有完整的紀錄。 研究結果與過去的文獻有很大的不同,單獨使用 Metformin 的婦女在排卵率、懷孕率及活產率方面都比其他兩組有明顯的降低。不過使用 Metformin 不會出現多胞胎懷孕,有使用 Clomiphene 則有 4.3% 的活產是雙胞胎或三胞胎。單獨使用 Clomiphene 六個周期會使 BMI 平均增加 0. 2 ,也使得 胰島素抗性 有顯著增加;而使用 Metformin ,不論是否合併 Clomiphene ,都可以顯著減少 BMI ,同時降低胰島素抗性。三組的患者在藥物治療後其血中游離雄性素都有明顯下降,特別是 Clomiphene 及 Clomiphene + Metformin 兩組。至於副作用方面,高達六成的婦女使用 Metformin 會有腹痛、腹瀉、噁心等問題,而使用 Clomiphene 則較常出現熱潮紅或與 排卵相關的症狀,例如下腹疼痛或經痛。在順利懷孕的婦女當中,出現懷孕併發症的風險,在三組當中並沒有顯著的差異。 這項臨床試驗證實 Metformin 在患有 PCOS 的不孕症婦女當中並不能提供明顯的效果,但與 2005 年 Palomba 等人 [6] 的報告結果相反。不過在 Palomba 的研究裡使用的 Metformin 並非長效型的,受試者人數較少,而且受試者的平均 BMI 要輕很 多( 26.7~27 比上 34.2~36 )。雖然 Metformin 無法提升懷孕率及活產率,但是併用 Metformin 及 Clomiphene 會比單獨使用 Clomiphene 有更高的排卵率( 60.4% 比上 49 % , P 值為 0.003 ),還可以改善胰島素抗性。另外值得注意的是,在這項研究當中順利懷孕的 PCOS 婦女,併發妊娠糖尿病及前子癲症( preeclampsia )的比率都高達 12 % ,遠高於一般的孕婦(大約 5% ),表示 PCOS 婦女,特別是有肥胖問題的婦女,在懷孕期間要特別留意這些併發症。 表一:近五年來針對 Clomiphene 及 Metformin 的 隨機對照試驗結果
BMI : body mass index [ 體重 ( 公斤 ) / 身高 2 ( 平方公尺 )] , NR :結果未報告, * :與 Metformin 組相比 P 值小於 0.05 。
參考資料 1. Azziz, R., et al., The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (6): p. 2745-9. 2. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod, 2004. 19 (1): p. 41-7. 3. Dunaif, A., Drug insight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovary syndrome--a reappraisal. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008. 4 (5): p. 272-83. 4. Wysowski, D.K., Use of fertility drugs in the United States , 1973 through 1991. Fertil Steril, 1993. 60 (6): p. 1096-8. 5. Kashyap, S., G.A. Wells, and Z. Rosenwaks, Insulin-sensitizing agents as primary therapy for patients with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod, 2004. 19 (11): p. 2474-83. 6. Palomba, S., et al., Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90 (7): p. 4068-74. 7. Moll, E., et al., Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ, 2006.332 (7556): p. 1485. 8. Legro, R.S., et al., Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2007. 356 (6): p. 551-66. 9. Karimzadeh, M.A. and M. Javedani, An assessment of lifestyle modification versus medical treatment with clomiphene citrate, metformin, and clomiphene citrate-metformin in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2009. 10. Zain, M.M., et al., Comparison of clomiphene citrate, metformin, or the combination of both for first-line ovulation induction, achievement of pregnancy, and live birth in Asian women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Fertil Steril, 2009. 91 (2): p. 514-21.
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