我們已經發現了兩種雌性激素可以在體內致癌的特殊部位，就是乳房及子宮內膜，在此雌激素作為“刺激”荷爾蒙，引發了此二器官中細胞有絲分裂活動的增加，由於此一增生導致細胞分裂機轉發生錯誤的機會也增加，例如去氧核糖核酸複製的錯誤、染色體移轉的錯誤等；從此正常細胞開始轉變成癌。

致乳癌的危險主要決定於乳房組織暴露於雌激素的劑量及所致的細胞活動性有絲分裂的增多。雖然相同的機轉也適用於子宮內膜癌，但子宮內膜險性的形成，並不單只是雌激素的長期刺激，而是加上了缺乏黃體素的抑制與對抗。因此要預防這些雌激素的致癌，並非只是針對外來荷爾蒙誘發物的控制，而應該用改變內在雌性激素的分泌；結合及其活性等方法。

雌激素致癌的第二種機轉是最新的一個發現；即雌性激素改變了原始生殖細胞正常胚胎發育所致。生殖細胞腫瘤的產生與乳房及子宮內膜癌不同，它並沒有因細胞的增生而迅速的變為腫瘤；相反的，雌激素是導致胎兒的生殖細胞停頓在青春期前不去進一步發育的原因。青春期後，腦下垂體分泌的性腺刺激素（gonadotropins）作用於被雌性激素所遏止中的“冬眠”細胞開始增生，此刻如有任何誤導，結果即致生殖細胞癌。這個模式很像Knudson的二步驟致癌模式－雌性激素是“誘發物”；而生殖腺刺激素做為“促進物”，先後作用使正常細胞轉變成癌。

雌激素分成內生及外來二種，內生雌激素絕大部份來自月經週期時卵直接分泌，及以少部份來自腎上腺皮質素生成的男性荷爾蒙（androgens）在脂肪細胞中經周邊轉換而成；外來雌激素的主要來源則有口服避孕藥及荷爾蒙用在停經前後的治療。此外在1970年代，合成青春素（DES）在懷孕中的使用成為第三個重要的外來雌激素來源。

本文所討論就是內生及外來雌激素的作用，而導致子宮內膜，乳房及生殖細胞癌產生的一些流行病學新發現，均可證實雌激素已為人類某些癌症的誘因。

子宮內膜癌

子宮內膜癌的盛行率隨著年齡而迅速的上昇到五十歲左右，而後升高速度開始降低。這個與年齡有關的盛行率曲線，實際上是兩條不同斜率的直線組合而成交會在停經期，停經以前我們假設隨著年齡增加的發病率上昇，取決於子宮內膜受雌激素長期的刺激並缺乏黃體素的拮抗，因此造成有絲分裂活動增加而致癌。停經後卵巢已無功能，此時發病率曲線的逐漸降低是決定於和體重有關的雌激素在體內生成過多與外來治療的用量不當。

肥胖型的體重為子宮內膜癌高危險因子，這方面最早研究報告的是Mac Donald等，他們發現脂肪組織中含有豐富的有苯環化合物酵素（aromatase enzyme），可將男烴二酮（androstenedione）轉變成雌素酮（estrone）。雌素酮則是人類最具生物活性的雌激素；此外，肥胖婦女的性荷爾蒙結合球蛋白（SHBG）含量較低，相對的體內雌激素更顯的過高，肥胖因此可以致癌。

在最近五年內子宮內膜癌病人的分析中，我們也發現體重過度與子宮內膜癌有相對的危險性，百分之八十五以上的內膜癌患者，體重都是超過了正常標準。肥胖者的致此癌危險性至少是常人的兩倍以上（註1）。在比較停經前同年齡層的婦女，肥胖者所測得的雌二醇（estradiol）量實際上並不比瘦者為高；因卵巢功能正常的婦女體內來自脂肪組織的雌二醇，僅佔全部雌激素的一小部份。所以停經前肥胖的婦女，其內膜致癌的危險性增高的機轉，很可能是由於不排卵而使黃體素隨之缺乏所致。

六十年代中期北美地區發生了一個“自然界”實驗，婦女們在停經前後接受雌激素（conjugated equine estrogens）荷爾蒙補充的療法風行一時，不幸的在流行之後十年間服藥的婦女群罹患子宮內膜癌的危險性驚人增加。同時在世界各地其他的研究也相繼發現此療法與子宮內膜癌有密不可分的關係；尤其是在長期使用較高劑量的婦女。此外，觀察一些使用過一段時間序列式口服避孕藥的婦女，也出現了因外來的雌激素致子宮內膜癌的現象；此種避孕藥因為會在絕大多數的月經週期中，使子宮內膜產生缺乏拮抗的雌激素效應。

雌激素的停經前後補充療法及序列式避孕丸均導致子宮內膜癌的危險性，但可藉著使用黃體素而降低。黃體素能夠增加細胞內較不具活性的雌素酮（estrone）的轉換，以及降低雌激素與受體結合後轉進細胞核的速度，因而能有效的阻斷雌激素所促進的細胞有絲分裂。在臨床上將序列式改為複合式的避孕藥，可以產生黃體素拮抗雌激素的作用，而研究報告確實顯示，使用複合式避孕藥可以降低子宮內膜癌的患率50%以上。較新的停經前後荷爾蒙補充療法也已有改善；在緊接前半週期的用過雌激素後，在週期的最後十天應該合併給予黃體素；並且宜用較低量的雌激素及黃體素，如此則使某些地區的內膜癌盛行率最近開始稍見降低。

乳房癌

正常荷爾蒙對乳房的影響，我們目前所知道的比子宮內膜更為有限，但很明顯的，乳房細胞的增生是主要受雌激素的影響。月經及生產是乳房致癌中兩個重要的高危險因素，這兩個因素因藉著改變雌激素的分泌與利用而改變致病率。實驗室中導致老鼠乳癌的重要因子－泌乳激素，在人類乳癌的產生上也佔有重要的一席之地，但在人類泌乳激素仍不是主要的禍首，它只是協助雌激素使細胞有絲分裂增加。雖然目前仍未完全瞭解黃體素在正常乳房組織或乳癌的生長上所扮的角色，但我們認為黃體素對乳房組織不像對子宮內膜一樣，它沒有調停雌激素的作用。基於此結論服用複合式避孕藥，則並不會像內膜癌一樣可降低乳癌的發病率。此外，乳房有絲分裂最旺盛時期是在月經週期的黃體期，這也是與子宮內膜明顯不同之處。

在世界各個不同的地區統計中，發現乳癌最常見的致病危險因子有四項：初經早、停經晚、頭胎生產的年齡大及體重高。由年齡與乳癌的曲線，已知月經來臨的早晚為一重要危險因子，起初的病例發生在較早來月經的婦女，而後隨著年齡增大患率直線上升，直到停經後上升的速率才見減緩，停經後之上升率僅為停經前的六分之一，此年齡與盛行率曲線圖主要就是表現出卵巢功能對乳癌的影響。

在大部分的研究中初經早臨已被認出是乳癌的一個危險因素。一般而言，初經年齡每晚一年，乳癌的患率約可減少20%。對年輕婦女而言，不僅要注意初經的時間，也要留心月經開始規則的年齡。以同一初經年齡婦女群的統計研究，發現從初經到月經規則之時間少於一年者，其乳癌的患率為大於其時間在五年者的兩倍以上。初經來臨在十二歲以前而且很快就規則的女孩，其乳癌的患率幾乎為初經晚於十三歲而且很久才變規則者的四倍。

由以上的臨床觀床可假設：規則而排卵的週期可增加乳癌發生的危險性；同時在正常有排卵週期的黃體期中，子宮內膜所接受的雌激素量比不排卵週期較高，所以排卵週期的頻率可做為雌激素累積的一項指標。一些跨國性的研究也證實此觀念：排卵週期的累積就是雌激素暴露的累積，也就是乳癌的主要成因。

初經及排卵週期早的女性，累積暴露於雌激素之量較多，乳癌的患率較高；同樣的，停經晚的婦女由於排卵週期的時間延長，乳癌的患率也就增加。停經早於四十五歲的婦女，乳癌患率僅為晚於五十五歲停經者的一半。人為的停經例如兩側卵巢摘除或放射線照射後，統計上也明顯的降低了乳癌的盛行率。

乳癌的流行病學上另兩個最早被知道的特徵是分娩次數增加者危險性降低，單身或未生育的婦女則危險性高1.4倍。在已婚婦女中，乳癌患者的小孩數比對照組為少，這種因生育所產生的保護效果更明顯的出現於年輕時懷過頭胎的女性。初次生育在二十歲以前者，患乳癌的危險性是三十歲以後才生第一胎的一半；第二胎以後的生育則對患乳癌的危險性沒什麼影響。此外最近一項有趣的發現是第一次生產前曾有流產並不會對乳癌的發生有任何免疫的效果；相反的，第一次生產前有過早期流產病史的女性，罹患乳癌的機會更高。

懷孕對乳癌的形成有這兩種的影響，尤其是頭次懷孕，這可用懷孕時的雌激素、泌乳激素及新陳代謝來解釋。在懷孕前三個月，游離型式的強力雌激素會迅速的上升，其作用效果明顯的比妊娠後期強。懷孕早期，乳房暴露於雌激素下的作用，相當於短時間內，幾個排卵週期的刺激累積。但懷孕早期對乳癌的形成作用，可被接下來的足月懷孕中兩個有利的因素所抵銷：多次懷孕婦女的泌乳激素比單次懷孕婦女低，此外多次懷孕婦女的性荷爾蒙結合蛋白較高而游離型的強力雌激素較低。

哺乳尚未被證實對乳癌有正面或負面的效果。如果說累積的排卵週期與乳癌有關，則長時期哺乳應有助於預防乳癌，因哺乳可使產後的月經週期延後發生。最近在中國大陸發現每五年哺乳一次可使乳癌的患率降低30%。

體重與乳癌有密切的關係，這關係主要是與年齡有關，五十歲以下而體重過重，乳癌患率並無明顯增加；但六十歲以上，每增加十公斤則乳癌的患率約增加80%。

亞洲婦女是乳癌患率較低的民族，一般相信這是因為飲食中的脂肪量比歐美婦女較少，但研究中並未找到飲食中的脂肪含量與乳癌有關，這仍然是合理的，因為飲食導致乳癌並非由於一特定對象──脂肪，而可能是綜合了消耗及利用的卡路里量。

口服避孕藥是早在六○年代就被廣泛的使用，有一些文獻曾討論過避孕藥與乳癌的關係，綜合發現在生育期的婦女曾經服過避孕藥，對乳癌患病率並無明顯影響，但是青春期末期及停經前，也就是在不排卵週期居多時如使用複合口服避孕藥，將會使乳癌患率增加。

對更年期的雌激素治療會致乳癌，以Hoover等的研究最可信賴，他們報告停經後使用雌激素者，乳癌的患率比一般人高25%，但大部分都是長期並且使用了大劑量的婦女，短期使用小劑量者則不會如此。

生殖細胞癌

睪丸的正常下降是由荷爾蒙所控制，在動物實驗中用雌激素治療懷孕中的老鼠，可導致子代隱睪及睪丸發育不良。類似的異常也可見於孕婦服避孕藥或雌性素後產下的男性子代。最近的研究指出，懷孕時暴露於外來的雌激素可使隱睪的機會增加2.8倍；而隱睪症的男性罹患睪丸癌的危險性為正常人的四倍以上。初步的結論是隱睪與導致睪丸生殖細胞癌均為胎兒在母親的妊娠期中雌激素過量的受害者。

卵巢及睪丸之生殖細胞癌的流行病學是類似的，卵巢癌如同睪丸癌也好發於成年的早期，最近的研究發現；懷孕時使用荷爾蒙之婦女，卵巢癌患病率也較高。

結論

雖然目前已經部份的證實了雌激素在三種人類癌症的病因上所佔的重要地位，但另一些也可引起有絲分裂增加的荷爾蒙，在誘發人類其他的癌症例如攝護腺、卵巢及甲狀腺癌上，也可能有類似的機轉。由流行病學上的統計我們已經瞭解由荷爾蒙所誘發癌症發生的生物偏差，對於預防及治療都非常重要。黃體素已被用來復原子宮內膜的腺狀過度增生，此種增生是子宮內膜癌的前身；事實上，黃體素也已用來治療原發性及末期的子宮內膜癌。利用Tamoxifen抗雌激素的作用，它也已成為晚期乳癌重要的治療藥物，未來的發展必然是更深入的瞭解雌激素致癌的機轉，不但可用於治療癌症上，也將由預防其形成上著手，希望正在步入高度工業化國家的我們，能早做預防豁免於因環境及藥物因素而導致的乳癌及內膜癌的大量增加。