日期

美國FDA發佈藥物安全警訊摘要

說 明

2009-07-01

根據近期發表的四個大型回溯性研究 發現，使用insulin glargine (Lantus®) 有增加癌症風險的可能性。因此FDA 目前正在分析評估Lantus®的安全性 資料，在結果尚未公佈前，建議糖尿 病患者應繼續使用胰島素治療，不宜 貿然停藥。

Lantus®為人類胰島素類似物，可用於控制第一型和第二型 糖尿病患的血糖，為長效型胰島素，一天只需皮下注射一次 劑量。

2009-07-01

使用戒菸輔助藥varenicline (Champix® )和bupropion (Zyban ®)可能會出現行 為改變、敵意、躁動、情緒低落、自 殺的意念或行為等嚴重神經精 神 (neuropsychiatric symptoms)不良反 應。因此FDA要求藥廠將此不良反應 加註於仿單上的最高風險警示 (boxed warning)內。

根據藥品上市後不良反應通報結果，有些病患在短期使用 varenicline和bupropion後即出現行為改變、情緒低落、自殺 的想法或行為等不良反應，在停藥後症狀就會緩解，但有些 病患在停藥後症狀仍然持續，也有少部份患者是在停藥後才 出現此不良反應。因此FDA呼籲醫師為病患處方varenicline 和bupropion進行戒菸計畫時，宜仔細瞭解病患是否有精神 疾病之病史，評估其臨床效益與風險。

2009-07-16

FDA根據進行中之臨床研究期中分析 發現，使用omalizumab (Xolair®)病人 相較於控制組有較高的心血管和腦血 管不良反應發生率，包括缺血性心臟 疾病、心律不整、心肌病變、心臟衰 竭、肺高壓、腦血管疾病、血栓、血 栓性靜脈炎等。由於此臨床試驗尚未 完成，無法確認此藥物與前述不良反 應之關係，因此FDA不建議病患停用 Xolair®，但提醒醫療人員及患者應評 估其臨床效益與風險，並注意有關此 不良反應最新訊息。

Omalizumab為基因重組的類人化單株抗體，選擇性地與人類 IgE結合。目前已被衛生署核准用於改善已接受高劑量吸入 性類固醇製劑及長效乙二型作用劑(Β2-agonist)治療下，仍有 頻繁的日間症狀或夜間覺醒，且具有多次重度氣喘惡化紀錄 的重度持續過敏性氣喘之成人與青少年(12歲及以上)。這些 氣喘患者必須有經由皮膚測試或體外試驗顯示對長期空氣中 過敏原呈陽性且肺功能降低(FEV1<80%)。

2009-07-17

Teva藥廠主動回收2批propofol injectable emulsion 10 mg/ml 100 ml， 因為這些藥品中出現較高濃度的內毒 素，可能導致病患發燒、寒顫、僵 直、瀰漫性血管內凝血病變、急性呼 吸窘迫、休克甚至死亡等不良反應。

Propofol為靜脈注射麻醉劑，也可作為加護病房中使用人工 呼吸器之成人病人作為鎮靜之用。美國Teva藥廠主動回收 批號313054298B和31305430B之propofol injectable emulsion， 因為已有41位病患在使用這兩批藥品時，因較高濃度的內毒 素而出現術後發燒、寒顫和其他類感冒症狀。衛生署並未核 准Teva藥廠製造之該藥品輸入國內。

2009-08-04

FDA已完成腫瘤壞死因子抑制劑 (tumor necrosis factor blockers)上市後 安全性分析，發現兒童或青少年病患 使用腫瘤壞死因子抑制劑 (Remicade®，Enbrel®，Humira®， Cimzia®)會增加罹患淋巴癌和其他癌 症的危險性。因此要求藥廠將此不良 反應加註於仿單上的最高風險警 示 (boxed warning)內。

腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor ，TNF)抑制劑主要藉由 阻斷腫瘤壞死因子以抑制發炎及免疫反應，目前已被核准用 在類風濕性關節炎、牛皮癬、Crohn氏病、僵直性脊椎炎 等。FDA自2001年起至2008年，共接獲48起兒童或青少年案 例，懷疑使用腫瘤壞死因子抑制劑可能與癌症有關，且大約 有一半的病童都是罹患淋巴瘤。

2009-08-14

羅氏藥廠接獲41個病患服用 mycophenolate mofetil (CellCept®)而 導致單純紅血球再生不良 (pure red cell aplasia, PRCA)的案例報告，因此 藥廠將此不良反應加入仿單中警語和 不良反應的部份，提醒病患和醫療人 員注意此不良反應。

PRCA為一種選擇性減少紅血球前驅物導致的貧血，可能產 生疲倦、昏睡或皮膚不正常蒼白等症狀。目前對於服用 CellCept®而導致單純紅血球再生不良的機轉不清楚，但根 據一些案例發現，此不良反應在降低CellCept®劑量或停藥 後是可恢復的。然而對於器官移植的病患，降低免疫抑制劑 的劑量或停藥可能會增加排斥的風險。

2009-08-20

FDA已對非法銷售含有ibuprofen外用 止痛成藥的八家藥廠發出警告函，由 於FDA尚未審查外用ibuprofen的安全 性，亦未評估其相關副作用，因此要 求藥廠不得繼續銷售這些未經FDA核 准的產品。

Ibuprofen為非類固醇抗發炎藥物，可藉由抑制prostaglandin 合成達到消炎止痛與解熱作用，目前口服劑型已被核准用於 發燒、頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎等。然而，在外用 劑型尚未接受安全性審查及副作用評估前，卻被宣傳為較口 服劑型更安全的替代治療。因此FDA要求藥廠於收到警告信 函的15個營業日內，回覆說明改正措施及避免再犯相似錯 誤。

2009-08-24

美國FDA自1999年到2008年接獲32件 服用orlistat (Xenical®，羅氏鮮)而導 致嚴重肝功能受損之不良反應案例。 其中有27位病患因此不良反應住院， 而有6位患者導致肝衰竭。目前FDA 正持續蒐集並分析orlistat與肝功能損 傷之相關性，因此FDA提醒病人若於 服藥期間出現虛弱、疲倦、發燒、黃 膽或棕色尿液等症狀，應立即回診。

Orlistat為控制體重藥物，藉由抑制腸胃道脂肪酶而抑制脂肪 的吸收，目前衛生署核准之適應症為「配合低卡洛里飲食， 適合肥胖病患的治療，包括有與肥胖相關危險因子之病 患」。由於目前尚未了解使用orlistat與肝臟損傷之間的關 係，且病理機轉不明，因此不建議醫師改變目前使用的處 方，只是需小心使用並提醒病人若服藥期間出現虛弱、疲 倦、發燒、黃膽或棕色尿液等症狀，應立即回診。

2009-08-27

FDA接獲一些病患服用etravirine (Intelence®)後導致史蒂文森氏強生症 候群（Stevens-Johnson syndrome, SJS）、中毒性表皮壞死溶解症 （toxic epidermal necrolysis, TEN）、 多形性紅斑（erythema multiforme） 及皮膚紅疹等過敏性反應甚至肝衰竭 的案例報告。因此FDA要求藥廠將此 不良反應加註於仿單中的警語和注意 事項中。

Etravirine (Intelence®) 為非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NNRTI) ，用於治療HIV感染。目前衛生署尚未核准此藥物。

2009-09-16

FDA根據藥品上市後不良反應通報分 析發現，使用promethazine注射劑發 生血管外滲、意外動脈內注射、神經 內或神經周圍浸潤，會導致組織刺 激、損傷、壞疽甚至需要截肢。因此 FDA要求藥廠將此不良反應加註於仿 單上的最高風險警示 (boxed warning) 內，並提醒醫療人員promethazine藥 品最好採用深部肌肉注射，禁止皮下 注射。

Promethazine為第一代的抗阻織胺 (H1 receptor antagonist)， 衛生署核准之適應症包括震顫麻痺、巴金森氏症、麻醉前投 藥、人工(藥物)冬眠、伴有感冒等上氣道炎之噴嚏、流鼻 水、咳嗽、過敏性鼻炎、枯草熱、血管運動性浮腫、伴有皮 膚疾患之搔癢(濕疹、皮膚炎、皮膚搔癢症、藥疹、中毒疹) 、蕁麻疹、動暈病等。FDA提醒醫療人員靜脈注射含 promethazine成份之注射劑時可能會發生血管外滲而造成組 織損傷，因此建議深部肌肉注射為較好之給藥途徑，若需靜 脈注射建議藥品最大濃度為25 mg/ml，最大給藥速率為25 mg/min。

2009-09-17

2006年7月至2009年9月，全球已有13 起單用natalizumab (Tysabri®)治療多 發性硬化症引起漸進性多病灶腦白質 病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）之案 例，分析發現注射Tysabri®次數越 多，發生PML的機率就越高。FDA提 醒醫療人員應密切監測使用Tysabri® 後PML的產生及其他嚴重伺機性感 染。

Tysabri®為一人類基因重組的單株抗體，FDA核准用於治療 多發性硬化症 (multiple sclerosis)和克隆氏症 (Crohn’s disease)。PML的症狀是多變的，依據感染腦部不同部位而 有不同的臨床表現，包括智力下降、癡呆、說話困難、眼 盲、行走困難、頭痛和癲癇，甚至有致命的危險。

2009-09-25

2006年10月至2009年2月，FDA共接 獲 88起使用含sitagliptin成份之藥 品 (Januvia®和Janumet®)造成急性胰 臟炎的案例，其中有兩位病患甚至發 生出血或壞死性胰臟炎。分析發現這 88起不良反應中有21%的病患在開始 使用sitagliptin藥品30天內發生急性胰 臟炎，有53%的患者在停用sitagliptin 後即緩解。

Sitagliptin為DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4)酵素抑制劑，用於治 療第二型糖尿病。FDA提醒醫師為病患處方含sitagliptin成份 之藥品時，應監測其發生胰臟炎的可能，尤其是在開始使用 或增加劑量時；若懷疑病人可能因為此藥發生胰臟炎，應立 即停藥。

2009-09-25

FDA分析deferasirox (Exjade®)全球安 全性資料庫發現，骨髓造血功能不良 症候群 (myelodysplastic syndrome, MDS)的患者使用Exjade®治療輸血導 致的慢性鐵質沉著症，會增加發生腎 臟衰竭、胃腸道出血甚至死亡的危險 性。發生不良反應的患者大多超過60 歲，但這些不良反應並不常見於一般 骨髓造血功能不良症候群的患者。因 此，FDA雖然還未確認骨髓造血功能 不良症候群或老人以Exjade®治療與這 些不良反應的相關性，但仍應提醒醫 療人員與患者須小心使用此藥。

Deferasirox為鐵螯合劑，治療2歲以上兒童患者及成人因輸血 而導致慢性鐵質沈著症(輸血性血鐵質沉積)。MDS為一種骨 髓功能異常疾病，無法製造正常、足夠的紅血球細胞而導致 貧血，因此需要長期輸血治療，但長期輸血會造成病人過多 鐵質沉積於體內，導致心臟、肝臟或其他器官的損傷。

2009-10-09

FDA接獲一起因不正確使用Zanamivir (Relenza®)死亡案例。該病人誤將 Relenza inhalation powder溶解並用呼 吸器給藥而導致死亡。葛蘭素藥廠及 FDA提醒醫療人員及病患，Relenza inhalation powder並未核准配製於任 何液體中且不建議使用氣霧式噴霧 器 (nebulizer)或呼吸器給藥，其安全 性、有效性及安定性尚未建立。

Relenza®為一抗病毒藥，衛生署核准用於治療及預防成人及 兒童(≧5歲)A型及B型流行性感冒。FDA提醒醫療人員及病 患Relenza®僅可使用隨藥提供的碟型吸入器（Diskhaler device），以經口吸入的方式投予。因Relenza inhalation powder並未設計用氣霧式噴霧器給藥，且乳糖賦形劑可能會 阻塞呼吸器而影響病患呼吸功能。

2009-10-16

FDA發佈使用iron dextran injection可 能導致過敏性休克 (anaphylactic reaction)甚至死亡的警訊，建議醫師 第一次處方iron dextran injection時應 給與測試劑量並觀察過敏性休克的症 狀。此外FDA要求藥廠將此不良反應 加註於仿單上的最高風險警示 (boxed warning)內，並於注射iron dextran時 備有急救設備和受過急救訓練人員。

Iron dextran injection (Desman®，Dexferrum®)被核准用於治 療鐵缺乏之急性貧血。FDA提醒醫療人員若病患對藥品有過 敏史或對多種藥品過敏，使用此藥可能會增加過敏性休克之 風險，應小心評估其效益與風險，並於病人注射藥品後觀察 是否出現過敏性休克症狀，以確保病人用藥安全。

2009-10-21

American Regent公司主動回收 Ketorolac Tromethamine Injection USP 30 mg/ml之1ml和2 ml單劑量包裝所有 批號，回收原因為藥品溶液可能出現 結晶微粒，若注射至病患體內將導致 血管栓塞，包括肺栓塞或血栓、血小 板或嗜中性球活化引起過敏性反應， 及其他不良反應如注射部位出現局部 刺激或異物肉芽腫。

台灣衛生署並未核准American Regent公司製造之Ketorolac Tromethamine Injection USP 30 mg/ml之1ml和2 ml單劑量包裝 輸入國內。

2009-10-23

Genentech藥廠又接獲一起類風濕性 關節炎病患使用rituximab (Rituxan®) 4到6個月後產生漸進性多病灶腦白質 病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）。這也 是目前第一起使用rituximab治療之前 未曾使用過腫瘤壞死因子拮抗劑治療 之案例。FDA提醒醫療人員使用 rituximab後出現神經學症狀時，應考 慮PML可能性並諮詢神經專科醫師、 進行腦部MRI和腰椎穿刺以確定診 斷，若診斷為PML應立即停藥、減量 或停止其他免疫抑制劑的使用。

衛生署目前核准之藥品為羅氏藥廠的rituximab (Mabthera®) ，其適應症為用於復發或化學療法有抗藥性之低惡度或濾 泡性抗原CD20陽性的B細胞非何杰金氏淋巴瘤。

2009-11-02

從2005年4月到2008年10月，FDA接獲78起使用exenatide (Byetta®)後腎功能惡化之不良反應案例，其中62位發生急性腎衰竭，16位產生腎功能不全，但有些病人原先已有腎臟疾病，或者已有一個或一個以上惡化腎功能之危險因子。故FDA要求藥廠於仿單上作下列更改：(1) 嚴重腎功能不全 (Clcr < 30 ml/min)或末期腎臟病者不建議使用exenatide。(2) 中度腎功能不全者 (Clcr 30-50 ml/min)於第一次使用exenatide或劑量由5 mcg增加為10 mcg時，應小心使用。(3) 使用後建議醫師密切監測病患之腎功能。(4) 清楚告知病患使用exenatide的風險與效益。

Exenatide (Byetta®)為腸泌素類似物，具有GLP-1 (glucagon-like peptide)接受器促進劑的作用，台灣衛生署核准用於治療第二型糖尿病，但本院無此藥物。全球約超過660萬人使用exenatide，雖然FDA只接獲78件使用此藥品後發生腎功能惡化之不良反應，但仍提醒醫師處方exenatide時應審慎評估其風險與效益，並在使用後密切追蹤腎功能，同時告知病患腎功能改變之症狀，如血清肌酐酸濃度上升、四肢水腫、血壓增加、排尿情形改變、疲倦、食慾不振等。

2009-11-09

Hospira公司回收85批Liposyn II 10%、Liposyn II 20%、Liposyn III 10%、Liposyn III 20%和Liposyn III 30%，73批批號為79和80開頭的Propofol Injection Emulsion 1%，因為這些藥品在製造過程中混入不銹鋼微粒，而微粒無法溶解於血中，可能形成血栓或阻斷身體血液供應各器官，導致中風、呼吸衰竭、腎臟衰竭、肝臟衰竭甚至死亡。

衛生署並未核准該廠製造之Liposyn II 10%、Liposyn II 20%、Liposyn III 10%、Liposyn III 20%、Liposyn III 30%和Propofol Injection Emulsion 1%。

2009-11-13

FDA發現有35位病患因使用彈性軟管，於關節內持續48到72小時輸注局部麻醉劑緩解術後疼痛，在平均使用8.5個月後被診斷出關節內軟骨溶解、壞死等現象。大部份的案例都是發生用在肩膀手術，於關節內連續輸注局部麻醉劑2個月後，出現關節疼痛、僵硬和喪失運動力等症狀，有一半以上的病患需要再接受額外的手術，如關節置換術。

目前還不知道真正導致關節內軟骨溶解壞死的原因，因連續輸注局部麻醉劑、彈性軟管裝置或其它因素等都可能引起該不良反應。目前FDA並未核准局部麻醉劑於關節腔內連續輸注和關節內的輸注器使用， 因此要求局部麻醉劑（包括bupivacaine, chlorprocaine, lidocaine, mepivacaine, procaine, ropivacaine等藥品）和輸注器之醫療器材許可證持有廠商都必須在仿單中加刊此不良反應，以提醒醫療人員注意。

2009-11-17

根據最新的研究發現，clopidogrel (Plavix®)和omeprazole併用會減少45% clopidogrel活性代謝物，對血小板的影響也減少47%以上，即使兩者間隔12小時服藥仍無法降低此交互作用。主要作用機轉為omeprazole抑制clopidogrel代謝酵素CYP2C19，使clopidogrel無法代謝成活性代謝物而減少抗凝血作用。其他CYP2C19抑制劑如cimetidine、fluconazole、ketoconazle、voriconazole、etravirine、felbamate、fluoxetine、fluvoxamine和ticlopidine等也可能有類似的交互作用，故FDA要求藥廠更新clopidogrel仿單，加刊此藥物交互作用。

Clopidogrel是一種抗血小板凝集的藥品，其適應症為降低近期發生中風、心肌梗塞或週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人之粥狀動脈栓塞事件(如心肌梗塞、中風或其他因血管病變引起的死亡)的發生。同時使用omeprazole與clopidogrel會產生交互作用，降低clopidogrel之療效，增加血栓形成之風險，而導致心臟病發作或中風之危險。目前研究還不清楚是否所有氫離子幫浦抑制劑（包括esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole及 rabeprazole等成分）都會與clopidogrel產生交互作用，故需小心使用。

2009-11-20

FDA根據the Sibutramine Cardiovascular Morbidity/Mortality Outcomes in Overweight or Obese Subjects at Risk of a Cardiovascular Event (SCOUT)研究初步分析發現，使用sibutramine (Meridia®、Reductil®)病患有較高心血管方面之風險，包括心臟病發作、中風、心跳停止甚至死亡。由於FDA仍持續分析研究資料，目前無法評估最後結果，但仍提醒病患和醫療人員應避免使用sibutramine於有冠狀動脈疾病、心臟衰竭、心律不整或中風等病史者。

目前衛生署核准sibutramine用於體重控制計畫之支持療法 (BMI 大於或等於30kg/m2的營養型肥胖病人，BMI 大於或等於27 kg/m2 併有第二型糖尿病、高血脂等危險因子的營養型體重過重病人)。

2009-12-03

FDA提醒孕婦服用含valproate sodium成份藥品可能會增加致畸胎的危險性，尤其是新生兒神經管缺陷。根據北美抗癲癇藥物懷孕登記處的統計發現，癲癇婦女於懷孕期間服用valproate sodium造成畸胎的機率比服用其他抗癲癇藥高四倍，而造成新生兒神經管缺陷多發生在懷孕第一期(懷孕初期三個月)服用含valproate sodium成份藥品。

FDA於1978年核准valproic acid 治療癲癇發作，最近又核准此藥治療躁鬱症及偏頭痛。由於適應症範圍變廣，接受valproate sodium 治療之婦女人數增加，因此FDA提醒正值生育年齡婦女服用valproate sodium成份藥品需避孕；若準備懷孕，也應與專科醫師討論評估治療之風險與效益，以減少致畸胎的危險性。

2009-12-04

根據藥品上市後不良反應通報，發現疑似使用diclofenac sodium topical gel 1% (Voltaren Gel ®)引起肝毒性，包括肝臟壞死、黃疸、猛暴性肝炎及肝衰竭，甚至導致死亡或需肝移植之案例。報告指出肝毒性可能發生在使用藥物的第一個月或在治療過程中的任何時間。因此FDA要求修訂Voltaren Gel ® 1%之藥品仿單中有關肝毒性的警語，並提醒醫師應定期監測長期使用該藥品病患之肝臟轉氨酶 (transaminases)。

衛生署核准含diclofenac成份之外用凝膠劑適應症為「短期使用以緩解因發炎反應引起之局部疼痛」。FDA接獲通報發現疑似使用diclofenac sodium topical gel 1%引起肝毒性之案例，因此提醒醫師應定期監測長期使用該藥品病患之肝臟轉氨酶 (transaminases)。另外，根據臨床試驗數據和上市後使用經驗，建議使用diclofenac後第4到第8個星期内應監測轉氨酶。

2009-12-17

Medicines公司主動回收11批clevidipine butyrate (Cleviprex®)注射乳劑，因為在產品例行檢查時，發現藥瓶中含有可見的不鏽鋼微粒狀物質。當這些微粒凝集或較大時，可能減少微血管血流，造成組織器質性傷害或引發急、慢性發炎反應。若減少組織血流供應，可能導致腦、腎臟、肝臟、心臟或肺臟缺血甚至器官衰竭。

Clevidipine butyrate (Cleviprex®)注射乳劑被核准用於治療高血壓，因為在產品例行檢查時，發現藥瓶中含有可見的不鏽鋼微粒狀物質，因此藥廠主動回收11批藥品，批號分別為61-978-DW，61-979-DW，61-980-DW，68-404-DJ，68-405-DJ，68-406-DJ，69-830-DJ，63-385-DJ，63-386-DJ，63-266-DJ，64-453-DJ。台灣衛生署並未核准該廠製造之Cleviprex®輸入國內。