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要命的減肥藥

要命的減肥藥

撰文者：李凱如 護理師*

編輯校閱：朱豐沅 醫師**

發文日期：111年1月13日

「肥胖」與醫學上許多慢性疾病相關。在國際上常用身體質量指數 (body mass index，BMI)或腰圍來作為評估的指標。美國CDC定義BMI 18.5-25屬於正常範圍，BMI 25-30屬於過重，BMI >30屬於肥胖；而衛福部國民健康署（以下簡稱國健署）定義國人BMI≧24為過重，≧27是輕度肥胖，＞30是中度肥胖，在35以上就屬重度肥胖1,2。根據國建署資料，2016-2019年平均過重率達47.9%，創歷年新高；世界肥胖聯盟 (World Obesity Federation) 按照模型估計，全球過重或肥胖成人人口，會從2014年的20億人增加到2025年的27億人2。由於現代人精緻飲食比率增加，過重或肥胖人口逐年增加，「減肥」隨之成為一個風行的議題。

減肥藥作用機轉是什麼？對健康的影響是什麼？

減少熱量攝入最直接的方法就是減少食物攝取，或降低食慾。傳統中藥使用的麻黃草，用以治療傷風感冒、止鼻涕等症狀，如麻黃桂枝湯；爾後科學家們以實驗證實此類物質有交感神經興奮作用（鼻腔血管緊縮使分泌物減少、氣管平滑肌擴張以止喘），副作用常見為食慾下降；西元1885年由日本有機化學家長井長義 (Nagai Nagayoshi)純化出麻黃鹼 (ephedrine)，更於二戰爆發之前發現了去氧麻黃鹼，即目前常遭到濫用的物質—甲基安非他命 (methamphetamine)。接下來數十年，科學家們發現了安非他命類藥物的神秘力量，除了用於治療鼻塞與氣喘，也用於猝睡症 (narcolepsy)以及注意力不足過動症 (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)的患者以保持清醒與注意力，並意外發現了一個效用—「降低體重」。西元1938年，Dr. Lesses及Myerson在NEJM期刊發表，文中闡述安非他命可以有效降低食慾及體重3,4。隨著使用的普及程度，安非他命產生的交感興奮毒性症狀、濫用、成癮等等問題，驅使科學家們為了降低致命副作用，合成了fenfluramine。西元1973年fenfluramine在美國上市，但減肥效果不彰；西元1992年的臨床試驗發現fenfluramine加上另一合成物質phentermine的減肥效果比兩個物質單獨使用要好非常多，西元1994年上市此複方藥品-芬芬 (fen-phen)。由於上市後數以百計的服藥者出現瓣膜性心臟病、肺高壓等症狀，甚至出現死亡案例，故此藥物複方於西元1997年即下市5。然而，fenfluramine除了有如同安非他命的交感興奮作用之外，更有調節血清素 (serotonin/ 5-HT)的作用，也可以達到抑制食慾的效果，因此，漸漸出現sibutramine (諾美婷, Reductil®)、lorcaserin (沛麗婷, Belviq®)等一樣可藉由調節血清素以抑制食慾的減重藥物。

Sibutramine (諾美婷, Reductil®)於西元1997年上市，但後來因大型臨床試驗研究發現長期使用該藥會增加罹患心肌梗塞與腦中風的風險6，所以於2010年下架。Lorcaserin (沛麗婷, Belviq®)於西元2012年上市，但後來因可能會增加癌症的發生率7,8，且與其他血清素相關藥物併用時，容易產生血清素症候群 (serotonin syndrome)、甚至在服藥期間或停藥後有多起個案出現憂鬱症狀惡化、焦慮、注意力不集中等障礙8，所以於2020年美國食藥署建議廠商自主下架該藥，同年台灣食藥署也將該藥於國內市場下架。

目前美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration, FDA)核可之減重藥物有四種：Orlistat (羅氏鮮, Xenical®)、Phentermine/Topiramate(Qsymia®)、Bupropion/Naltrexone(Contrave®)、Liraglutide(Saxenda®)；而臺灣食藥署核可之減重藥物有Orlistat和Saxenda®。Orlistat為一胰脂?抑制劑 (pancreatic lipase inhibitor），根據研究，其能降低約30%的小腸脂肪吸收，未吸收之脂肪經腸胃道排出體外來降低總熱量的攝取。常見之副作用為解油便、放油屁、胃脹氣、以及脂溶性維生素A、D、E、K、β胡蘿蔔素等缺乏。Orlistat的適應症是輔助減重，主要針對年滿18 歲、BMI≧25的成人，搭配低脂飲食使用，懷孕及哺乳婦女不建議使用。Saxenda®為類升糖素胜?-1受體的促效劑 (glucagon-like peptide-1 agonists, GLP-1 agonists)，可以抑制食慾；在進行積極生活習慣調整的情況下，臨床試驗發現在肥胖病患使用68週的Saxenda®後，可以比未使用該藥的病患平均多下降12.7公斤9。

除了Orlistat以外，其他FDA核准之減重藥物皆因有嚴重副作用、甚至服用後導致生命危險的情形產生，在臺灣未被核可。Phentermine/Topiramate複方藥在臺灣並未核准上市。如同前述，Phentermine結構上類似安非他命 (amphetamine-like agent)，與目前常遭濫用的物質-甲基安非他命  (methamphetamine)雖然機轉不同無法混為一談，但因phentermine在腦中會增加中樞性正腎上腺素 (Norepinephrine, NE)及多巴胺 (Dopamine)釋放，在達到抑制食慾的同時，可能也會有強烈的交感神經興奮作用導致致命心血管毒性，以及未知程度的精神病症障礙。

Mahú等人於2020年利用聚乙醇化安非他命(PEGylated amphetamine, PEGyAMPH)為大分子，無法通過血腦障壁的特性，提出PEGyAMPH在動物實驗中具有降低食慾、體溫上升（增加代謝速率）的功能，但不會有成癮性問題、亦不會導致嚴重心血管毒性10。如同前述藥物，安非他命類衍生物或是其他減肥藥物，多為交感神經興奮劑或血清素調節劑，目前尚無一個安全又有效的減肥藥物，皆尚需更多大型臨床試驗以證實不會導致使用者長期身、心靈危害。而在本身有糖尿病的肥胖族群中，研究指出，人體大腦對於食慾的控制，與體內血糖數值相關。在治療糖尿病患者的降血糖藥物中，不少藥物都有體重下降的「副作用」。Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors單一療法對於有糖尿病的肥胖患者具有減重效果，然而，對於本身無糖尿病的患者效果可能有限11。

除了藥物可以減少大腦對於食慾的需求，美國賓州大學科學家Karishma Abhishek於西元2021年11月發表於Nature期刊表示，除了大腦發出訊號影響食慾需求以外，小腦深部神經元細胞團(anterior deep cerebellar nuclei, aDCN)可能對食慾也有訊息傳遞的影響，可進一步研究12。面對現在日益增長的過重族群，在尚無足夠安全性的藥物發展之前，預防教育即成為一個重要的公共衛生政策。在最新治療肥胖的方法問世之前，非藥物治療(運動、良好飲食習慣) 為目前最無傷害作法；若為嚴重肥胖患者，依醫師處方使用目前食藥署核可之減肥藥，才可避免嚴重生命危急毒性症狀產生。

 

參考資料

  1. 成人肥胖防治實證指引. 2017 [cited 6 January 2022]. Available from: https://www.hpa.gov.tw/File/Attach/10042/File_12271.pdf
  2. Taiwan [Internet]. World Obesity Federation Global Obesity Observatory. 2020 [cited 6 January 2022]. Available from: https://data.worldobesity.org/country/taiwan-211/#data_prevalence
  3. Lesses M, Myerson A. Human Autonomic Pharmacology. New England Journal of Medicine. 1938;218(3):119-124.
  4. Tak Y, Lee S. Anti-Obesity Drugs: Long-Term Efficacy and Safety: An Updated Review. The World Journal of Men's Health. 2021;39(2):208.
  5. Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine–Phentermine. New England Journal of Medicine. 1997;337(24):1772-1776
  6. James WP, Caterson ID, Coutinho W, et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. N Engl J Med. 2010;363(10):905-917. doi:10.1056/NEJMoa1003114
  7. Sharretts, J., Galescu, O., Gomatam, S., Andraca-Carrera, E., Hampp, C., & Yanoff, L. (2020). Cancer Risk Associated with Lorcaserin—The FDA’s Review of the CAMELLIA-TIMI 61 Trial. New England Journal of Medicine, 383(11), 1000-1002
  8. Rakofsky J, Tang Y, Dunlop B. Depression Worsening Associated With Lorcaserin. Journal of Clinical Psychopharmacology. 2015;35(6):747-749.
  9. Srivastava G, Kumar RB. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;385(1):e4. doi:10.1056/NEJMc2106918
  10. Mahú I, Barateiro A, Rial-Pensado E, Martinéz-Sánchez N, Vaz S, Cal P et al. Brain-Sparing Sympathofacilitators Mitigate Obesity without Adverse Cardiovascular Effects. Cell Metabolism. 2020;31(6):1120-1135.e7.
  11. Pereira M, Eriksson J. Emerging Role of SGLT-2 Inhibitors for the Treatment of Obesity. Drugs. 2019;79(3):219-230.
  12. Abhishek K. Novel Brain Signaling to Curb Overeating [Internet]. Medindia. 2021 [cited 7 January 2022]. Available from: https://www.medindia.net/news/novel-brain-signaling-to-curb-overeating-204360-1.htm

 

作者資訊

*衛生福利部暨臺北榮總臨床毒藥物諮詢中心 護理師

**臺北榮民總醫院內科部臨床毒物與職業醫學科 主治醫師

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