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美國FDA發佈藥物安全警訊摘要

說 明

2010-01-21

根據文獻回顧發現，有心血管疾病病史者使用sibutramine (Reductil®、諾美婷®)可能會增加心臟病發作及中風的危險性，故FDA要求藥廠在仿單上的禁忌症新增「sibutramine不可使用於有冠狀動脈疾病、中風或暫時缺血性中風、心律不整、鬱血性心衰竭、週邊動脈疾病、未控制的高血壓等心血管疾病病史者」。

目前台灣衛生署核准sibutramine用於體重控制計畫之支持療法 (BMI 大於或等於30 kg/m2的營養型肥胖病人，BMI 大於或等於27 kg/m2 併有第二型糖尿病、高血脂等危險因子的營養型體重過重病人)。病患如果正在服用sibutramine，應與醫師討論繼續使用此藥的適當性，並且建議使用過程中密切監測血壓和心跳。

2010-01-26

Bortezomib (Velcade®)主要由肝臟酵素代謝，因此在中至重度肝功能不全的患者會增加bortezomib血中濃度，故Takeda藥廠更改bortezomib仿單內容，建議總膽紅素 (total bilirubin)大於正常值上限的1.5倍時，第一個療程的bortezomib劑量應從0.7 mg/m2開始，再依據病患的耐受度逐漸增加劑量至1 mg/m2或減少劑量至0.5 mg/m2。

台灣衛生署核准bortezomib治療多發性骨髓瘤和曾接受過至少一種治療方式的被套細胞淋巴瘤Mantle Cell Lymphoma (MCL)。

2010-01-29

FDA接獲42起使用didanosine (Videx/ Videx EC ®)後發生非肝硬化性門脈高壓的案例。因為這些通報案例記錄完整且已排除其他造成門脈高壓的原因如酒精性肝硬化或C型肝炎，所以FDA認為非肝硬化性門脈高壓與使用didanosine有相關性，由於門脈高壓可能導致食道靜脈曲張出血甚至死亡，故要求廠商將此不良反應加註於仿單上的警語與注意事項中。

目前台灣衛生署核准didanosine用於必須給予抗反轉錄病毒療法的HIV感染。雖然FDA認為非肝硬化性門脈高壓與使用didanosine有相關性，但對於有些HIV感染的患者，持續使用didanosine的效益大於危險性，故建議應由醫師與病患共同評估後決定是否使用此藥。

2010-02-05

從2006年7月至2010年1月，全球有31位病患因注射natalizumab (Tysabri®)治療多發性硬化症而引起漸進性多病灶腦白質病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML），分析發現注射次數越多，發生PML的機率就越高。FDA建議當病患疑似發生PML不良反應時，應先停用Tysabri®，但仍有少數病患在停藥後會出現免疫重建發炎性症候群 (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome, IRIS)而產生嚴重發炎反應。因此，FDA要求廠商更新此不良反應內容於藥品仿單上的警語和注意事項。

Tysabri®為一人類基因重組的單株抗體之免疫抑制劑，FDA核准用於治療多發性硬化症 (multiple sclerosis)和克隆氏症 (Crohn’s disease) ，當病患免疫力差或使用本藥抑制免疫系統時易引起PML。PML是一腦部受到JC病毒感染的罕見疾病，依據感染腦部不同部位而有不同的臨床症狀，包括智力下降、癡呆、說話困難、眼盲、行走困難、頭痛和癲癇，甚至有致命的危險。

2010-02-18

最近deferasirox (Exjade®)藥品仿單上增列最高風險警示 (boxed warning)：本藥可能造成肝、腎功能衰竭或胃腸道出血等不良反應，有些案例甚至導致死亡。這些不良反應較常出現於年長、高危險性的骨髓造血功能不良症候群 (myelodysplastic syndrome, MDS)、肝腎功能不全或血小板低下 (<50×109/L)者。因此，FDA與藥廠提醒醫療人員應密切監測病患的肝腎功能。

Exjade®為鐵螯合劑，治療2歲以上兒童患者及成人因輸血而導致慢性鐵質沈著症(輸血性血鐵質沉積)。由於Exjade®可能造成肝、腎功能衰竭或胃腸道出血等不良反應，因此FDA建議應密切監測病患的肝腎功能，監測方法如下: (1)開始治療後應每月監測血清肌酸酐和/或肌酸酐清除率，若治療前為腎功能不全，則第一個月應每週監測一次腎功能。 (2)開始治療後第一個月每兩週監測一次血清肝臟轉胺酶及膽紅素，之後每月監測一次。

2010-02-18

FDA分析一些研究發現，使用長效型beta-2腎上腺素作用劑 (Long-acting beta-agonist, LABA)治療氣喘可能會增加嚴重氣喘發作的危險性，導致住院或死亡。為確保安全使用這類藥品，FDA更改LABA用於氣喘的使用建議: (1)不可單獨使用LABA治療氣喘，使用LABA時需併用其他氣喘控制型藥品如：吸入型類固醇。 (2)LABA一般作為氣喘發作時短期使用，一旦急性症狀緩解後則應改用氣喘控制型藥品；但若氣喘控制型藥物無效時，可考慮長期使用LABA。 兒童和青少年氣喘患者如需使用LABA加上吸入型類固醇時，建議使用含LABA與類固醇的複方製劑，增加服藥順從性。

目前衛生署核准單方長效型beta-2腎上腺素作用劑的藥品為salmeterol (Servent®)、formoterol (Oxis®)，其適應症為治療可逆性呼吸道阻塞（包括夜間型氣喘及預防運動引起的支氣管痙攣），及成人慢性阻塞肺部疾病（COPD）。若需長期使用支氣管擴張劑治療的患者，亦須併用吸入型抗發炎劑（如皮質類固醇及用於兒童的sodium cromoglycate）或口服皮質類固醇。

2010-02-23

FDA根據一臨床試驗資料發現併用saquinavir（Invirase®）和ritonavir（Norvir®）可能會影響病患心臟電位，包括延長QT和PR區間，導致嚴重心律不整或心臟傳導阻斷等不良反應。故病患正在使用Class IA (如quinidine)或Class III (如amiodarone)等抗心律不整藥物或本身有QT波延長病史者不建議併用saquinavir和ritonavir。由於FDA仍持續分析評估其不良反應，因此不建議病患自行停藥，應與醫師討論其風險與效益，由醫師決定是否停藥。

Saquinavir和ritonavir都是屬於protease inhibitor (PI)，被核准用來治療人類免疫缺乏病毒（HIV）的感染，衛生署曾核准兩張含saquinavir成份藥品許可證但皆已逾期失效。

2010-03-10

美國FDA接獲一些疑似使用Cangene和Baxter公司生產之免疫球蛋白 (Rh0 (D) Immune Globulin Intravenous (Human), WinRho®SDF)用於治療免疫性血小板減少性紫斑症 (immune thrombocytopenic purpura, ITP)而導致血管內溶血（intravascular hemolysis, IVH）甚至死亡的案例。因此FDA要求廠商將此不良反應加註於仿單上的最高風險警示 (boxed warning)內，並提醒醫療人員在給予免疫球蛋白後8小時內應嚴密檢測給藥前及給藥後2和4小時的尿液，另提醒病患觀察是否出現IVH之臨床徵兆與症狀，如背痛、發抖、發燒、尿液變色和血尿等。若病患於給藥後出現任何IVH症狀，應再進一步檢測血紅素、尿液、血紅素結合素 (haptoglobin)、乳酸去氫酶 (LDH)、膽紅素（direct and indirect bilirubin）等。即使未在給藥後8小時內發生IVH症狀，並不代表之後不會發生，故仍應請病患提高警覺。

血管內溶血可能導致許多嚴重的併發症包括嚴重貧血、急性腎衰竭和瀰漫性血管內凝血等，甚至造成多重器官衰竭如急性呼吸窘迫症和死亡。根據臨床經驗，WinRho®SDF用於治療免疫性血小板減少性紫斑症，若病患年齡大於65歲，合併有C型肝炎病毒感染、血液惡性腫瘤和自體免疫疾病等，或WinRho®SDF劑量超過300 IU/kg，可能會增加發生血管內溶血的危險性。目前衛生署尚未核准WinRho®SDF之藥品許可證。使用其他免疫球蛋白製劑時仍應監測尿液、血清肌酸酐 (serum creatinine )等。

2010-03-11

美國FDA接獲一骨質疏鬆的婦女疑似使用口服雙磷酸鹽類(bisphosphonates)藥物導致非典型股骨之轉子股下骨折 (atypical subtrochanteric femur fractures)的案例報告，故分析相關案例報告及臨床試驗資料後，仍無法確認該類藥品與非典型股骨之轉子股下骨折的相關性。目前FDA正與一些專家和學會合作，待進一步分析相關資料作後續評估。在結果未出爐前提醒正在服用該類藥品之病患切勿擅自停藥，若服藥期間出現髖部、大腿疼痛或任何不良反應，應儘速回診告知醫師。

美國FDA根據2個大型觀察型研究發現，使用口服雙磷酸鹽類治療骨質疏鬆症與沒使用之對照組相比，發生非典型股骨之轉子股下骨折的人數是相當的，故FDA仍需蒐集更多的資料作進一步的分析。另雙磷酸鹽類藥物可能會導致罕見但嚴重之顎骨壞死 (osteonecrosis of the jaw)，故醫療人員應告知病人於用藥期間留意可能發生之副作用及維持個人口腔衛生，若有拔牙或牙科相關疾病應儘速回診。

2011-03-12

美國FDA要求抗凝血藥物clopidogrel (Plavix®)仿單上應加註最高風險警示 (boxed warning)，使用於肝臟代謝酵素CYP2C19活性較差的病患，可能會降低抗凝血作用，故建議醫療人員考慮使用其他抗血小板凝集的藥品或調整劑量。

抗血小板凝集的藥品clopidogrel其適應症為降低近期發生中風、心肌梗塞或週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人之粥狀動脈栓塞事件(如心肌梗塞、中風或其他因血管病變引起的死亡)的發生。Clopidogrel為一前驅物 (prodrug)，需經由主要肝臟代謝酵素CYP2C19代謝成活性藥物才有藥效，因此CYP2C19酵素的基因多型性(polymorphism)亦會影響其藥效，若CYP2C19缺乏或活性較差的病患，恐增加心血管疾病風險。

2010-03-19

美國FDA根據一大型臨床試驗 ( Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine trial，簡稱SERCH)的結果進行分析，發現每日服用simvastatin (Zocor®)最大劑量 80 mg相較於低劑量(20 mg)或其他 statin 類藥品會增加肌肉損傷之風險 (如肌肉痛、橫紋肌溶解等)。FDA目前正在分析其他相關資料，進一步了解高劑量 simvastatin和肌肉損傷之間的相關性。同時FDA提醒正在服用此類藥物的病患，若有任何疑慮應諮詢醫師不得擅自停藥。

肌肉損傷也稱為肌肉病變 (myopathy)，包括肌肉痛、壓痛、無力或增加血中的肌胺酸激酶(creatine kinase)，嚴重的甚至會造成橫紋肌溶解 (rhabdomyolysis)，若使用高劑量的simvastatin或併用其他藥品如itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin, protease inhibitors, gemfibrozil等皆會增加發生肌肉病變的危險性。

2010-03-22

葛蘭素藥廠（GSK）生產之人類輪狀病毒疫苗羅特律 (Rotarix®)中被檢驗出含有第一型豬環狀病毒去氧核糖核酸（porcine circovirus type 1, PCV-1 DNA）汙染，雖然目前無法證實PCV-1對於人類是否造成危害，但美國FDA建議暫停使用Rotarix®，同時會繼續評估此疫苗的安全性，並於4-6週內召開諮詢委員會討論相關的建議事項。

每年全球約有超過五十萬名嬰兒因感染輪狀病毒而死亡，口服輪狀病毒疫苗可以有效預防嬰兒因感染輪狀病毒而造成嚴重的腹瀉與脫水。目前台灣衛生署核准的口服輪狀病毒疫苗有兩種，分別為使用二劑的Rotarix® (葛蘭素藥廠)和使用三劑的RotaTeq® (默克藥廠)。美國疾病管制局建議，如果嬰兒已接受完第一劑的Rotarix®，可改用RotaTeq®完成第二劑和第三劑的療程。

2010-03-31

根據一項臨床試驗研究 (Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation -Parkinson’s Disease, STRIDE-PD )發現，長期使用entacapone/carbidopa/ levodopa (Stalevo®)治療巴金森氏症，與carbidopa/ levodopa (Sinemet®)相比，可能增加罹患攝護腺癌的風險。美國FDA仍持續進一步分析相關資料，在結果未出爐前提醒正在服用此藥品之病患切勿擅自停藥，也同時提醒醫療人員留意此不良反應的發生。

目前衛生署核准Stalevo®之適應症為「表現藥效終期運動功能波動現象，以左多巴/多巴脫羧基脢抑制劑無法達到穩定治療效果之巴金森氏症病人」，可緩解四肢顫抖、行動僵硬、遲緩等症狀。

2010-04-07

美國Oftalmi藥廠主動回收11批Camolyn眼藥水和Fisiolin1鼻滴劑，因為這些藥品無法確保滅菌完全，可能導致眼睛感染而影響視力。

美國Oftalmi藥廠主動回收Camolyn Homeopathic眼藥水 (批號04903605, 08793408)、Camolyn Plus眼藥水 (批號03769103, 09742010)、Camolyn Refresh眼藥水 (批號11663611, 10761011)、Camolyn-A眼藥水 (批號05706305, 05896204, 10660610, 09948709)和Fisiolin鼻滴劑 (批號02865903)。衛生署並未核准Oftalmi藥廠製造之上述藥品輸入國內。

2010-04-21

FDA接獲32起 (22名成人及10名兒童)疑似使用propylthiouracil (PTU)引起嚴重肝傷害及急性肝衰竭甚至危及生命之案例。因此FDA要求廠商將此不良反應加註於仿單上的最高風險警示 (boxed warning)內，並提醒醫療人員於處方PTU時應密切監測病患之肝功能，尤其是在開始治療前六個月。

Propylthiouracil可有效抑制甲狀腺荷爾蒙T3、T4的合成，同時也抑制週邊組織中T4轉變成T3，故用於治療甲狀腺機能亢進。由於PTU 可能引起嚴重肝傷害及急性肝衰竭，因此FDA建議將PTU作為治療甲狀腺機能亢進的後線藥物，除非病患對另一甲狀腺機能亢進治療藥methimazole無效、不適合使用放射性碘劑或開刀時，才考慮使用PTU。若考量methimazole有致畸胎之危險，對於懷孕前三個月 (first trimester)的病人可以選擇使用PTU。FDA也不建議PTU用於治療兒童之甲狀腺機能亢進。

2010-05-12

美國FDA與葛蘭素藥廠宣佈中止一個多國、隨機、雙盲臨床試驗(ELEVATE study)，該研究是以eltrombopag (Promacta®)治療慢性肝臟疾病造成的血小板低下症，連續14天使用75 mg eltrombopag與安慰劑組相比，資料分析發現有6位 (4%)eltrombopag組及1位 (1%)安慰劑組病患發生肝門靜脈系統的栓塞，而eltrombopag組中有5位病患在用藥後血小板超過200,000/μL。美國FDA提醒醫療人員目前eltrombopag僅核准用於治療慢性免疫性 (先天性）血小板低下紫斑症（idiopathic thrombocytopenia purpura, ITP），而此藥的治療目標其實只要設定將血小板增加至減少出血危險性的數值即可。此外，已知有栓塞危險因子的病患於使用eltrombopag治療時應特別小心，建議中至重度肝臟疾病患者，以較低的起始劑量每日一次25 mg開始並密切監測。

Promacta®是一種血小板生成激素受體致效劑，美國FDA核准用於治療慢性免疫性 (先天性）血小板低下紫斑症，而在台灣並未獲得衛生署的許可證。因為ELEVATE臨床試驗的分析結果發現eltrombopag治療慢性肝臟疾病造成的血小板低下症患者有較高發生肝門靜脈系統栓塞的風險，故藥廠中止此研究並將此不良反應加註於仿單上的警語和注意事項。

2010-05-16

美國FDA在2010年3月22日曾建議暫停使用葛蘭素藥廠生產之人類輪狀病毒疫苗Rotarix®，因為該疫苗被發現含有第一型豬環狀病毒去氧核糖核酸（porcine circovirus type 1, PCV-1 DNA）。經過仔細評估藥廠提供的實驗結果、科學文獻和公衛專家的意見後，FDA於5月16日決定可以繼續使用Rotarix®和RotaTeq®，但仍會持續觀察。

美國FDA經過仔細評估討論Rotarix®安全性相關資料後，基於下列3點理由決定可繼續使用Rotarix®和RotaTeq®： 1. 兩種輪狀病毒疫苗都經過大規模的臨床試驗和上市後追蹤，有良好的安全性報告。 2. 至今沒有證據顯示豬環狀病毒去氧核糖核酸 (PCV1或PCV2)會對人體造成感染或傷害。 3. 輪狀病毒疫苗可顯著地預防嬰兒因感染輪狀病毒而導致住院或死亡。

2010-05-17

美國Sagent藥廠主動回收所有批號的metronidazole注射劑500 mg/100 ml，因為這些藥品中有兩個批號被發現沒有滅菌，可能造成病患感染甚至死亡。

美國Sagent藥廠主動回收批號A090742, A090743, A090744, A090745, A090746, A090769, A090770, A090771, A090772, A090773, A090774, A090775, A090776, A090986, A091014, A000013, A000016,及A000019。衛生署並未核准Sagent藥廠製造之上述批號藥品輸入國內。

2010-05-25

Ortho-McNeil-Janssen藥廠和美國FDA修改tramadol hydrocloride (Ultram®)和tramadol hydrochloride (Ultracet®)藥品仿單中的警語，強調對於有成癮傾向、正在服用鎮靜劑或抗憂鬱藥的病患併用含tramadol成份的藥品可能增加自殺或服藥過量的風險。此外，該成份藥品使用過量可能造成中樞神經系統抑制、呼吸抑制甚至死亡，故美國FDA呼籲醫療人員當開立處方時，需留意濫用或非法使用之情形。

Tramadol是屬於鴉片類μ受體致效劑，凡是含tramadol成份的藥品均屬於第四級管制藥，核准用於中至重度的急慢性疼痛。因為目前已經有一些情緒障礙、具自殺傾向、酗酒或濫用鎮靜劑和其他中樞神經作用劑的患者併用含tramadol成份的藥品導致的死亡事件，故美國FDA要求廠商修改Ultram®和Ultracet®藥品仿單資訊。

2010-05-25

美國FDA評估一些藥物流行病學研究發現使用氫離子幫浦抑制劑 (proton-pump inhibitors)可能會增加髖關節、手腕關節和脊椎骨折的風險，特別是使用高劑量或使用大於一年以上。因此FDA要求藥廠修改含氫離子幫浦抑制劑之處方或非處方藥的藥品資訊，並建議醫師處方此類藥品時應依病患狀況考慮短期或使用低劑量。

氫離子幫浦抑制劑是用來抑制胃酸分泌，治療胃食道逆流、胃腸道潰瘍和食道炎。FDA根據一些研究統計結果發現使用氫離子幫浦抑制劑可能會增加髖關節、手腕關節和脊椎骨折的風險，但由於此研究族群年齡多為50歲以上病患，亦屬於骨折之高危險群，故目前FDA請藥廠持續評估分析上市後的安全性。

2010-06-03

FDA再次提醒醫療人員和病患使用長效型beta-2腎上腺素作用劑 (Long-acting beta-agonist, LABA)治療氣喘可能會增加氣喘發作的危險性，導致住院或死亡。因此，為確保安全使用這類藥品，FDA要求廠商更改藥品仿單上用於氣喘的使用建議: (1)不可單獨使用LABA治療氣喘，使用LABA時需併用其他氣喘控制型藥品如吸入型類固醇。 (2)LABA一般作為氣喘急性發作時短期使用，一旦症狀緩解後則應改用氣喘控制型藥品；但若氣喘控制型藥物無效時，才考慮長期使用LABA。 (3)兒童和青少年氣喘患者如需使用LABA加上吸入型類固醇時，建議使用含LABA與類固醇的複方製劑，增加服藥順從性。

目前衛生署核准單方長效型beta-2腎上腺素作用劑的藥品為salmeterol (Servent®)、formoterol (Oxis®)，其適應症為治療可逆性呼吸道阻塞（包括夜間型氣喘及預防運動引起的支氣管痙攣），及成人慢性阻塞肺部疾病（COPD）。若需長期使用支氣管擴張劑治療的患者，亦須併用吸入型抗發炎劑（如皮質類固醇或用於兒童的sodium cromoglycate）或口服皮質類固醇。

2010-06-11

美國FDA根據二個臨床試驗ROADMAP（Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study）及ORIENT（Olmesartan Reducung Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial）的結果發現，罹患第二型糖尿病患者為延緩腎功能惡化使用降血壓藥olmesartan（Olmetec®，雅脈）可能增加心臟血管疾病 (心臟停止、猝死或中風)導致死亡的風險。但由於其他olmesartan相關的臨床試驗結果都未顯示心臟血管疾病導致死亡的風險，故FDA仍需分析更多的資料來確認其相關性。

Olmesartan是一種血管張力素受體阻斷劑（angiotensin-receptor blocker, ARB），用於治療高血壓。目前衛生署核准之該類藥品包括losartan、valsartan、irbesartan、olmesartan、eprosartan和telmisartan等。美國FDA針對第二型糖尿病患者使用olmesartan降血壓可能增加心臟血管疾病造成死亡的風險，其相關性尚未確認，但FDA認為使用olmesartan治療高血壓的效益大於其危險性，故建議病患應與醫師討論後決定是否使用此藥，切勿自行停藥。

2010-06-21

根據gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®)上市後療效確認試驗發現，併用標準化療和Mylotarg®治療急性骨髓性白血病 (acute myeloid leukemia)與單獨標準化療相比，不但不會延長病患存活時間，且增加病患發生嚴重肝臟靜脈阻塞疾病(veno-occlusive disease)甚至死亡的機率，因此輝瑞藥廠主動將該藥品下市。美國FDA 建議Mylotarg®不應再使用於新病患，且目前正在使用之病患應與醫療人員討論，評估是否完成整個治療療程或有其他替代療法。

Mylotarg®是由人類基因重組之IgG4 kappa抗體與具細胞毒性的抗腫瘤抗生素calicheamicin連結而成的標靶藥物。Mylotarg®上的抗體會與白血病芽細胞和未成熟的正常骨髓單核球表面抗原CD33結合成複合體，經由內噬作用 (endocytosis)進入細胞內釋出calicheamicin，而這種具細胞毒性的抗生素會進入細胞核內造成雙股DNA斷裂導致細胞死亡，故此藥於2000年經由美國FDA簡易程序認可被核准用來治療年齡大於60歲之急性骨髓性(acute myeloid leukemia)病人。