誰把我的腦袋變小了？
透過Taiwan Biobank釋出資料研究成果淺談阿茲海默症
臺灣人體生物資料庫科普團隊 編輯｜蕭如吟 審校｜褚候維 博士
我不是個詩人，我只是一個患有早期阿茲海默症的普通人，
正因為如此，我發現我每一天都在學習「失去」的藝術，
失去了我的理智和方向、搞丟東西、失去了睡眠，
最重要的是失去了記憶…
這是一位早發性阿茲海默症（Alzheimer’s disease）患者心路歷程電影註1的自白講稿，訴說著自己患病後的感受。
目前全世界每年有超過1,000萬例失智症發生，平均每3.2秒就有一位確診。註2在臺灣， 2018年開始跨入了「高齡社會」，全國有14％以上的人口超過65歲，預計到2025年65歲以上之老年人口會達到20%以上，成為「超高齡社會」。
圖一｜臺灣高齡化時程推估圖
資料來源｜國家發展委員會「中華民國人口推估（2020至2070年）」，2020年8月。
根據國內社團法人台灣失智症協會推算，目前國內65歲以上長者大約每13人即有1位失智者；80歲以上長者則每5人即有1位失智者，而這樣超高齡的人口結構與失智症罹患率，將對國家與社會帶來更巨大的影響。當然，失智症並不是只有在年長者才會發生，也有些人不到60歲便出現早發性失智症。
如果可以，我也不想罹患失智症
日本一位畢生都在研究失智症的臨床醫師長谷川和夫，在高齡八十多歲時日漸發現自己變得不一樣，即使已經特地返家確認過門已上鎖，離開後仍然忘記到底上鎖與否，失落的他透過自己發明的長谷川式失智量表（Hasegawa Dementia Scale）與電腦斷層掃描（Computed Tomography，CT）、核磁共振造影（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等醫學檢查，才被確診為「嗜銀顆粒性失智症」(Argyrophilic grain dementia)。
身為研究失智症專科醫師的他，第一時間很難接受自己從失智症的診斷與協助者，變成了失智症的確診與被援助者。但他決定站出來勇敢告訴全世界「我終於理解失智了」，盼讓社會大眾更能瞭解失智症，以及如何對面失智症的家人。
失智症發生原因很多，在臺灣最常見的是阿茲海默症（Alzheimer’s Disease，AD），占失智症成因60％以上，其次是腦中風相關的血管性失智症約占 10-15% ，再其次是路易體失智症或是額顳葉失智症註3，是故，許多研究者紛紛想找出阿茲海默症的成因，來治療這些來自遺忘星球的人們註4。
淺談阿茲海默症（AD）
一個疾病發生的成因往往很複雜，而不可逆、慢性長期持續的阿茲海默症更是。目前已知大多數的阿茲海默症是由大腦中的蛋白質堆積引起的，最終導致神經細胞壞死，所以在患者的腦部會有類澱粉斑塊（Amyloid Plaques），以及神經纖維糾結（Neurofibrillay tangles）的現象，但是真正的原因、如何阻止發生與繼續發生，甚至初期確切的診斷與治療，都還在摸索中。
圖二｜正常的腦與細胞，對比阿茲海默症的腦與細胞
圖片來源｜左圖Jannis Productions. Stacy Jannis.
右圖Jannis出版. Rebekah Fredenburg電腦動畫／Stacy Jannis插畫美術設計.
常用於協助AD早期判斷的簡短式智能量表（mini-mental state examination，MMSE）
在臨床上會使用量表來評估一個人的認知功能狀況，而MMSE評量表是臨床上最常被用來評估認知功能的評量表，最初是由Folstein等人在1975年發表註5，測驗時間約5~15分鐘，包含定向感、注意力、記憶力、語言、口語理解、行為能力及建構力等，總分為30分，分數越高代表能力愈好。受過教育的受試者，27-30分代表認知功能完整；26-～20分為有些輕度認知功能障礙；10～19分是中度認知功能障礙；0～9分是重度認知功能障礙。
從 Taiwan Biobank 裡，發現了什麼？
目前尚未找到阿茲海默症的解藥，主要治療策略為延緩疾病惡化病程，讓它不要退化太快。而臺灣人體生物資料庫長期收集年長者之MMSE評量結果，藉由了解臺灣年長者認知退化狀況，找出失智症的發生和治療的線索，我們來看看研究者在針對國人的臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）裡有沒有其他新的發現？
國立陽明大學醫學院暨台北榮民總醫院神經內科傅中玲教授等之研究團隊，多年來利用臺灣人體生物資料庫的資源，做了一系列的研究，試圖從遺傳、基因和生活飲食上，找出阿茲海默症的成因和治療的線索。
臺灣漢人家族性的阿茲海默症突變基因PSEN1 p.Met146Ile
早發性的阿茲海默症（發病年齡未滿65歲）通常和家族性遺傳有非常大的相關性，從過去的文獻上已知與PSEN1、PSEN2或APP基因突變有關。其中，PSEN1突變頻率最高，且發病年齡最小。但在臺灣的狀況呢？
傅教授之研究團隊，招募了77位參與者，他們各自有AD家族病史或未滿65歲之早發性AD，透過基因檢測收集至少兩代的家庭基因資料，最後透過臺灣人體生物資料庫（Taiwan Biobank）、Exome Aggregation Consortium（ExAC）、gnomAD v2.1.1等基因資料庫，和一個與疾病相關之突變基因數據庫HGMD等比對分析，欲找出臺灣族群阿茲海默症和遺傳基因變異之間的關連性。
這個研究分為二大部分：參與者的基因鑑定、發病年齡和家族史之間的關係
這些研究參與者的基因經過定序後，確定其中16位有PSEN1顯性基因突變，其中以p.Met146Ile最為常見。同時研究團隊也透過家族研究調查了二個家庭的家族病史，追溯研究顯示PSEN1的變異是有遺傳性的，如圖三，而且帶有PSEN1顯性遺傳變異者多為四十幾歲就發病了。
圖三｜研究團隊招募了有四個世代的二個大家族，欲驗證AD的體染色體顯性遺傳。家族圖譜中方形代表男性，圓形代表女性。認知障礙或診斷為阿茲海默疾病者分別以灰底或橘底。框內若有黑點表示其帶有PSEN1 p.Met146Ile變異基因，而空心內圈表示沒有帶有PSEN1 p.Met146Ile變異基因。沒有內圈的圓形符號表示沒有做過基因檢測。
另外，也對32位參與者進行腦部的MRI，我們來看看其中一個案例，瞭解AD患者腦部內的變化，如圖四：
圖四｜一位59歲開始發病的AD女性患者，61歲時的腦部MRI影像，以及62歲時的「類澱粉斑塊正子斷層造影（Amyloid PET，也稱PiB-PET）」與「氟化去氧葡萄糖正子斷層造影（FDG-PET）」。
透過腦部MRI，我們可以看到患者在61歲時有輕度內側顳葉及頂葉萎縮的現象。62歲時，透過PiB-PET可以看到其腦部廣泛皮質和紋狀體的類澱粉斑塊沉積，FDG-PET則顯示腦中雙側顳葉－頂葉區域代謝功能降低。
研究結果顯示，若帶有PSEN1 p.Met146Ile基因變異的患者，其家族可能會有AD遺傳病史，且發病年齡較早。
阿茲海默相關的基因與認知功能下降的關聯性
從另一方面思考，非早發性的阿茲海默症是否和基因變異就沒有關係？傅中玲教授研究團隊也試圖去研究瞭解其生物機制，研究期間招募了255位阿茲海默症（AD）與44位輕度認知功能障礙（Mild Cognitive Impairment，MCI）患者，年齡約71至85歲、MMSE分數15~24.9分，並進行了長達四年的追蹤研究分析，選定全世界過去研究已知的AD風險基因APOE、ABCA7、SORL1、BIN1、GAB2和CD33等基因變異位點與年齡、MMSE下降率交叉分析，欲知臺灣族群與其他人種之阿茲海默風險基因是否相同？
研究團隊在調整性別與教育因素後進行了基因遺傳變異和認知功能下降的關聯性分析，結果發現臺灣族群APOE和SORL1同時的2個基因變異與認知功能下降的相關性最為顯著，因此判斷APOE和SORL1基因可能是與漢族人群認知能力下降相關的最重要的遺傳因素。
由於科技進步，透過基因檢測可以預先發現得到阿茲海默症的機率，但能否有幫助阿茲海默症的延遲發生、減緩阿茲海默症的症狀，甚至治療阿茲海默症的辦法呢？
維他命D之營養補充可以降機失智症的發生率嗎？
已知維他命Ｄ可以調節骨骼、鈣代謝、心血管功能和免疫系統等，亦與腦血管病變、神經系統疾病有關聯，評估維他命Ｄ的補充是否可以減少腦血管損傷？減少大腦內的白質病變？進而會影響一個人的認知能力，減緩失智症的發生嗎？
為此，傅中玲教授招募了146位輕度失智症患者，平均年齡約72～86歲，MMSE得分約17~25分，瞭解維他命D的補充與阿茲海默症患者認知功能和大腦內的白質病變是否有關聯性？
研究團隊在輕度的阿茲海默症患者身上看到，如果體內缺乏維他命D，MMSE評分較低，且腦內有較多的白質病變。然而近一步回歸分析發現，維他命D和MMSE分數單獨有關，而白質病變卻未能顯示有意義的關聯性。白質病變的成因複雜，在這份研究裡看不出其與維他命D、MMSE得分的中介效應，需要更多資料有待後續的研究探討。阿茲海默症患者或可補充適當的維他命D，有助於維持認知能力或緩降。
你和我都需要重視失智症疾病
然而，基因檢測後若發現帶有這個突變基因，目前無法做任何改變，但仍可以幫助我們早期診斷與治療，在目前日新月異的醫療發展中，或許可以得到病程上的延緩。
當我們瞭解這些與認知功能相關的基因、基因與基因之間交互作用的關係、基因與生活方式的交互關係等，有助於我們對於失智症的預防、診斷與治療。你和我，都需要重視這個問題，因為我們都正在這樣的情境裡，有一天，你的家人或你自己都可能遇到。
【感謝】國立陽明大學醫學院暨台北榮民總醫院神經內科 傅中玲教授及其研究團隊
【註解】
註1. 電影《still Alice》，臺灣中譯《我想念我自己》。
註2. 資料來源：Alzheimer's Disease International。
註3. 失智症診療手冊，2017，社團法人台灣失智症協會、衛生福利部醫事司。
註4. 國民健康署2022年為推廣失智症而推出《來自遺忘星球的爺爺》數位繪本與影片。
註5. J Psychiatr Res. 1975 Nov;12(3):189-98. doi: 10.1016/0022-3956(75)90026-6.
"Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician， M F Folstein, S E Folstein, P R McHugh
【Taiwan Biobank資料申請研究發表於各國際期刊－原文參考】
- Scientific Reports volume 10, Article number: 19769 (2020) Cite this article
Mutational analysis in familial Alzheimer’s disease of Han Chinese in Taiwan with a predominant mutation PSEN1 p.Met146Ile
Yung-Shuan Lin, Chih-Ya Cheng, Yi-Chu Liao, Chen-Jee Hong & Jong-Ling Fuh
- Aging (Albany NY). 2021 Jul 2;13(13):17237-17252. doi: 10.18632/aging.203204. Epub 2021 Jul 2.
Association between Alzheimer's disease genes and trajectories of cognitive function decline in Han Chinese in Taiwan
Tsung-Jen Hsieh, Wei-Ju Lee, Yi-Chu Liao, Chih-Cheng Hsu, Yao-Hwei Fang, Tzu-Yu Chen, Yung-Shuan Lin, I-Shou Chang, Shuu-Jiun Wang, Chao A Hsiung, Jong-Ling Fuh, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative
- Geriatr Gerontol Int. 2020 Jan;20(1):52-58. doi: 10.1111/ggi.13821. Epub 2019 Nov 26.
Effect of vitamin D on cognitive function and white matter hyperintensity in patients with mild Alzheimer's disease
En-Jie Shih, Wei-Ju Lee, Jung-Lung Hsu, Shuu-Jiun Wang, Jong-Ling Fuh