甲狀腺疾病與妊娠  Thyroid disease in pregnancy

林亮羽/ 黃君睿  台北榮民總醫院新陳代謝科主治醫師

摘要
    懷孕時，甲狀腺疾病在診斷和治療上皆和一般女性不同。這是由於懷孕時母 體產生一系列的生理變化，造成甲狀腺素需求量增加、甲狀腺功能判讀困難；加 上胎兒的需求和安全必須一併考慮，因此亞臨床性甲狀腺低能症的患者可能必須 考慮治療；甲狀腺素的劑量常常需要調整；甲狀腺高能症的成因難以區分；治療 時，不可以選擇碘 131，也不會優先選擇手術；藥物選擇上，第一產程更不可以使 用具有致畸胎性的 imidazole 類藥物。

關鍵字
    甲狀腺高能症（hyperthyroidism）、甲狀腺低能症（hypothyroidism）、妊娠（pregnancy）、Hashimoto's thyroiditis（橋本氏甲狀腺炎）、Graves’ disease（葛瑞 夫茲氏病）、產媷後甲狀腺炎（postpartum thyroiditis）

前言
   甲狀腺疾病好發於女性，尤其是生育年齡的婦女。生育年齡的女性中，自體免疫甲狀腺病(autoimmune thyroid disease)的盛行率約5-15%。 懷孕婦女有明顯的甲狀腺功能異常者約佔1%，無症狀的亞臨床性(subclinical)甲狀腺功能異常的比例則更高。1 5-20%的懷孕婦女中可以發現甲狀腺自體免疫抗體的存在。
    懷孕期間，由於母體的生理變化，加上懷孕早期胎兒必須完全依靠母體來的甲狀腺素，因此總體甲狀腺素需求量大增。自體免疫甲狀腺病的患者，由於甲狀腺功能庫存(functional reserve)較少，在懷孕期間較容易由亞臨床性甲狀腺低能症(subclinical hypothyroidism)轉變為甲狀腺低能症(hypothyroidism)，甚至分娩後也有較高產媷後甲狀腺炎(postpartum thyroiditis)的機率。
    妊娠本身也可能造成妊娠甲狀腺高能症，如何和自體免疫甲狀腺病造成的甲狀腺高能症做一正確的區分，亦是臨床上的難題。懷孕時，治療甲狀腺高能症的藥物選擇，因為考慮到致畸胎性的關係，也和一般成人不同。不論在甲狀腺功能判讀和疾病治療上，由於母體的生理變化和胎兒的存在，皆有其獨到之處。本文針對正常懷孕時甲狀腺生理變化、懷孕時的甲狀腺低能症、甲狀腺高能症、以及產媷後甲狀腺炎等部分做一詳盡的探討。

正常懷孕時的甲狀腺生理變化
    甲狀腺體的發育始於胚胎發育的第三週，而甲狀腺賀爾蒙則至胚胎發育的第十一週左右才開始合成。因此，在懷孕初期的前10-12 週，胎兒完全依賴母親製造的甲狀腺荷爾蒙，直到懷孕中期，胎兒開始製造自己的甲狀腺荷爾蒙時，仍依賴母親攝取足夠的碘當作原料。因此，母體甲狀腺的狀態對胎兒影響至深。世界衛生組織(WHO)建議懷孕婦女每日碘的攝取量為250 μg，較一般生育年齡的女性每日碘攝取量150 μg 為高。
    正常懷孕時，母體的基礎代謝率會增加15-20%，甲狀腺體積稍微增大10-15%。甲狀腺生理變化的成因可分為以下幾個方面：(1)母體動情素(estrogen)增加，導致血中甲狀腺荷爾蒙結合球蛋白(thyroxin binding globulin, TBG)濃度上升，為維持游離型甲狀腺素(free T4)濃度平穩，血中甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺素(T3)濃度明顯上升，很容易誤認為甲狀腺高能症。(2) 懷孕初期，因為有類似促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)作用的人類絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)濃度增加，和促甲狀腺素受器(TSH receptor)微弱地結合，使得懷孕中期促甲狀腺素濃度降低，也造成甲狀腺功能的判讀困難度增加。(3)甲狀腺素經由胎盤代謝增加。(4)尿液中的碘排出增加。(5)免疫系統的變化促使本來的自體免疫性甲狀腺疾病發作、惡化、或改善。 

甲狀腺低能症與妊娠
    懷孕時的甲狀腺低能症(overt hypothyroidism)定義為血中TSH 濃度大於2.5mIU/L 合併free T4 濃度下降；或者不論free T4 數值多少，血中TSH 濃度大於10 mIU/L。亞臨床性甲狀腺低能症(subclinical hypothyroidism)定義為血中TSH濃度大於2.5 mIU/L 但小於10m IU/L 合併free T4 濃度正常。單獨地低甲狀腺素血症(isolated hypothyroxinemia)定義為TSH 濃度正常，但free T4 濃度介於正常參考值的下5-10 個百分比。
    由於懷孕時的TSH 正常值和平常不同，因此各實驗室應制定出各產程專有的TSH 標準值(trimester specific TSH references)。一般建議的trimester specific TSH references 為：第一產程0.1-2.5 mIU/L；第二產程0.2-3.0 mIU/L；第三產程0.3-3.0 mIU/L。至於free T4 的測定，由於容易受到許多因素干擾，目前尚無trimester specific reference，臨床上仍以TSH 為指標。
    許多證據顯示，甲狀腺低能症患者有較高不孕的機會，一旦懷孕也較容易產生一些併發症，包括流產、妊娠高血壓、胎盤分離、早產、產後大出血、新生兒呼吸窘迫症候群等。若胎兒缺乏甲狀腺素過久，則會造成胎兒神經發育不全，產生呆小症(cretinism)、智力降低等情況。
    亞臨床性甲狀腺低能症和懷孕併發症的關連，目前的證據尚不完整。有一隨機控制試驗(randomized control trial)顯示，在甲狀腺過氧化酶抗體(thyroid peroxidase , TPO antibody)陽性的婦女，懷孕9 週起補充甲狀腺素可以降低懷孕的併發症，但在TPO antibody 陰性的婦女尚未發現明確的關聯性。美國甲狀腺協