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腸道微菌叢與糖尿病及代謝症候群

腸道微菌叢與糖尿病及代謝症候群

蘇郁文  臺北榮民總醫院內分泌暨新陳代謝科主治醫師、國立陽明大學醫學系講師

前言

代謝症候群 (metabolic syndrome)

   早在1920年,Kylin Eskil 就曾經描述高血壓時常與高尿酸、高血糖合併發生的現象。1947年,Vague Jean 則是觀察到上半身肥胖的人容易產生心臟病、糖尿病、痛風。直到1977年,德國人Herman Haller提出肥胖、高血糖、高膽固醇、痛風、脂肪肝等狀況會增加心血管疾病風險,並將這幾個疾病的集合稱為「代謝症候群」。(1)

   代謝症候群指的是一群心血管疾病危險因子。它的定義有許多種版本,包括世界衛生組織(World health organization, WHO)、國際糖尿病聯盟(International diabetes federation, IDF)、美國臨床內分泌協會(American association of clinical endocrinologists),都曾經發表各自的診斷標準。目前最被廣為接受與使用的,是美國國家膽固醇計畫在2005提出的成人治療準則第三版(National cholesterol education program; Adult treatment panel III, NCEP ATP III)。(2) 而衛生福利部國民健康署也在2007年參考NCEP ATP III,修訂出我們自己的代謝症候群判定標準,即以下5項危險因子中,包含3項或以上: (a)腹部肥胖:(腰圍:男性≧90cm、女性≧80cm)。 (b)高血壓:收縮血壓(SBP)≧130mmHg/舒張血壓(DBP)≧85mmHg。 (c)高血糖:空腹血糖值(FG)≧100mg/dl。(d)高密度酯蛋白膽固醇(HDL-C):男性<40mg/dl、女性<50mg/dl。(e)高三酸甘油酯(TG)≧150mg/dl。符合代謝症候群診斷的人,在五到十年內,心血管疾病風險為一般人的兩倍,第二型糖尿病的風險則可高達五倍。(1)

糖尿病 (diabetes mellitus, DM)

依據國際糖尿病聯盟(IDF)的估計,全球在2017年約有4億5千1百萬名糖尿病患者,並預估在2045年將會提升到6億9千3百萬人。同時他們估算在2017年,全球花費在糖尿病患的醫療支出,多達8千5百億美元。  (3) 由此可見,糖尿病是不容忽視的全球健康議題。

   美國糖尿病學會(American diabetes association, ADA)將糖尿病分為第一型、第二型、妊娠糖尿病、及其他原因造成的糖尿病。其中,第二型糖尿病約佔90%,第一型糖尿病佔5-10%,妊娠糖尿與其他原因造成的糖尿病則比例較少。第一型糖尿病的病因是自體免疫破壞ß細胞,造成絕對胰島素缺乏,易併發糖尿病酮酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)。其中又可再細分為1A型和1B型。 1A型糖尿病患血中可檢驗出抗胰島細胞抗體(islet cell antibody, ICA)或其他胰島細胞,如GAD65 (glutamic acid decarboxylase 65)、insulin、IA2 (insulinoma-associated protein 2)、ZnT8的抗體。假如病人臨床表現出絕對胰島素缺乏與胰島素依賴,但血中卻驗不出自體胰島細胞抗體,則歸類為1B型糖尿病。第二型糖尿病則是和胰島素阻抗較為相關,危險因子包含:肥胖、家族史、高血壓、冠狀動脈心臟病、血脂異常、多囊性卵巢、缺乏活動等。(4)

腸道微菌叢 (gut microbiata)

人體居住著數十到數百兆的微生物,包含細菌、病毒、原蟲、黴菌等,數量多達人類細胞的10倍,並貢獻約1.5-2公斤的重量。而這些微生物所含的基因數量,更高達人類本身基因的150倍以上。它們除了數量驚人之外,也在人體的生理與代謝功能上扮演重要的角色,堪稱是另一個「器官」。 (5, 6)

  越來越多研究顯示,微菌叢和肥胖、第二型糖尿病等代謝疾病息息相關。(7) 不僅如此,它們也可能影響宿主的免疫系統,進而參與第一型糖尿病的致病機轉。(8) 以下將根據現今的科學證據,探討腸道微菌叢與代謝症候群及第一型、第二型糖尿病的關係。

微菌叢、脂肪細胞(adipocyte)與能量代謝

「肥胖(obesity)」指的是體內脂肪組織過度堆積。人體的脂肪組織分成兩大類: 棕色脂肪組織 (brown adipose tissue, BAT)和白色脂肪組織 (white adipose tissue, WAT),兩者的細胞型態、蛋白表現、生理功能各不相同(表一)。棕色脂肪細胞中存在大量粒線體(mitochondria),同時表現UCP-1 蛋白 (uncoupling protein-1),透過氧化細胞內的代謝受質(metabolic substrate),將化學能轉換成熱能(heat)釋放出來,達到產熱(thermogenesis)的作用。許多研究指出,棕色脂肪細胞在體內所佔的比例以及活性越高,則越不容易肥胖,同時醣類耐受性較好、胰島素敏感度增加。(9) 相反地,白色脂肪組織的功能則是將我們攝取的能量用三酸甘油脂(triglyceride, TG)的型式儲存在脂肪細胞(adipocyte)中。白色脂肪組織越多,越容易發生肥胖相關的代謝併發症。而當暴露在低溫的環境下,白色脂肪會出現「脂肪棕化(browning)」,產生一種介於白色脂肪和棕色脂肪之間的米色脂肪(beige/brite fat)。米色脂肪在生理作用上更類似於棕色脂肪,有加速消耗能量與改善代謝指標的效果。

我們的腸道微菌叢中,大於90%的菌種都分屬於兩個門(phylum): 革蘭氏陰性的擬桿菌門(Bacteroidetes)和革蘭氏陽性的後壁菌門(Firmicutes)。許多微菌叢的觀察性研究中都發現,肥胖的人相較於瘦的人,其腸道菌組成並不相同。肥胖者經常表現較少的Bacteroidetes  (10, 11),也有一些研究觀察到Firmicutes、Actinobacteria、Lactobacillus 增加、Bifidobacteria減少……等  (12)。過去動物實驗中亦發現,將傳統小鼠的腸道菌叢轉移到無菌小鼠(germfree mice)身上,會使無菌小鼠的身體脂肪含量在10-14天內快速上升60%。(13) 儘管受限於不同研究的實驗設計、實驗族群、研究方法不同,對於個別菌種在肥胖與代謝疾病的角色尚且難有定論,但仍可推測,腸道微菌叢的組成與肥胖、能量代謝之間具有相關性。

腸道微菌叢影響人體脂肪與能量代謝的機轉,目前大多數的研究都著眼於兩個方向: 一是腸道菌分解膳食纖維(dietary fiber)與抗性澱粉(resistant starch)產生的短鏈脂肪酸(short chain fatty acid, SCFA); 二是革蘭氏陰性菌細胞膜上的脂多醣(lipopolysaccharide, LPS)。

蔬菜、水果、全穀物、堅果中富含膳食纖維。膳食纖維無法被人體本身分解利用,但經過腸道時,在腸道微菌叢特殊的酵素作用下代謝成短鏈脂肪酸,以醋酸鹽(acetate)、 丙酸鹽(propionate)、丁酸鹽(butyrate)為主。這些短鏈脂肪酸除了可以供給腸道細胞養分外,也和肥胖、胰島素阻抗等代謝疾病息息相關。我們的飲食結構會影響腸道微菌叢的組成,進而改變短鏈脂肪酸的含量。研究顯示,高脂飲食(high fat diet, HFD)會降低腸道微菌叢的菌種多樣性(diversity),特別是製造醋酸鹽與丙酸鹽(acetate-producing, propionate-producing)的菌量會減少  (14); 高碳水化合物飲食(high carbohydrate diet)與高纖飲食(high fiber diet)則相反。 (15) 腸道微菌叢在腸道內產生短鏈脂肪酸後,主要藉由G-蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptor, GPCR) GPR41和GPR43來影響人體的代謝途徑。  (16) Kumura et al. 在一系列的老鼠實驗中證實:GPR43基因缺失會引起肥胖;脂肪細胞過度表現GPR43則可以避免肥胖。 (17) 短鏈脂肪酸作用在脂肪細胞上的GPR41及GPR43,可以抑制胰島素訊號路徑、減少脂肪堆積、增進瘦素分泌、誘發白色脂肪棕化成米色脂肪、去活化NF-κB以降低慢性發炎反應。(18) 除了影響脂肪細胞外,丁酸鹽在肝臟可以提升胰島素受體受質1 (insulin receptor substrate 1, IRS1)的表現量,改善肝臟胰島素抗性與脂肪變性(steatosis)  (19); 在骨骼肌可以活化PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha),促進脂肪酸氧化。(20) 另一方面,丙酸鹽還能夠刺激腸道荷爾蒙peptide YY (PYY)和昇糖素類似胜肽(glucagon-like peptide 1, GLP-1)分泌,達到減緩腸胃蠕動、抑制食慾的效果。(21)

   脂多醣是革蘭氏陰性菌外層膜(outer membrane)上的大分子,扮演穩定細菌細胞膜完整性、保護細胞膜不受化學物質破壞的重要角色。一般的情況下,只有非常少量的脂多醣可以穿過腸道上皮細胞的屏障進到血液中,在血中濃度約1-200 pg/ml。肥胖、高脂飲食、高糖飲食則是會讓腸道上皮的屏蔽功能變差,使得脂多醣更容易進到血液中。在動物實驗中,肥胖老鼠腸道內的比菲德氏菌(Bifidobacterium)減少,造成類升糖素胜肽-2 (glucagon like peptide-2, GLP-2)分泌降低。正常狀況下,GLP-2可以經由類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)和ß-catenin的途徑來促進腸道細胞生長以及屏障功能。因此當GLP-2下降時,腸道的屏障功能降低,就會讓腸道的脂多醣進到循環中。(22)脂多醣到了循環中,和Toll-like receptor 4 (TLR4)結合,會刺激NF-κB製造,活化發炎介質,同時阻斷白色脂肪棕化。(18)

微菌叢與第二型糖尿病

第二型糖尿病來自於胰島素抗性增加,而胰島素抗性則被認為和身體的慢性發炎反應有關。(23) 由於代謝症候群、肥胖與第二型糖尿病息息相關,前述腸道微菌叢透過短鏈脂肪酸、脂多醣影響代謝疾病的機轉,也同樣在第二型糖尿病患身上觀察到類似的現象。在一個大型基因組關聯分析(metagenome-wide association study)研究中,Qin  et al. 發現,第二型糖尿病患腸道中,製造丁酸鹽的細菌(butyrate-producing bacteria),如:Roseburia intestinalisF. prausnitzii明顯較少。(24)在另一個針對停經後婦女的研究也呈現相同的結果; Karlsson et al. 在這個族群中同樣看到第二型糖尿病患者的R. intestinalis, F. prausnitzii減少,而Lactobacillus增加的情形。 (25)丁酸鹽在維持腸道上皮細胞的完整性扮演重要的角色。因此,第二型糖尿病患的丁酸鹽製造下降,腸道上皮細胞功能受損,可能進而加速腸道中微生物的內毒素進到循環中,產生內毒素血症(endotoxinemia)與慢性炎症。

   另一方面,除了延續過去短鏈脂肪酸和脂多醣與內毒素血症的假說,Koh et al. 則是透過代謝體(metabolomics)的分析方法,發現第二型糖尿病患者體內的微菌叢變化會促使組胺酸(histadine)代謝產物imidazole propionate增加。他們並且藉由一系列的老鼠及細胞實驗,證實imidazole propionate可以經由影響mTORC1 (mammalian, target of rapamycin complex 1)磷酸化以及改變胰島素受體受質(insulin receptor substrate, IRS)表現量,來使得胰島素抗性增加進而引發高血糖。(26)

至於使用口服降血糖藥治療第二型糖尿病是否也會造成腸道微菌叢的菌相改變呢? 二甲雙胍類的metformin是第二型糖尿病的首選用藥。研究顯示,使用metformin 能夠增加腸道內製造丁酸鹽的細菌。 (27)不僅如此,它還能提升小腸腸道細胞MUC2MUC5基因的表現,藉此保護腸道細胞的完整性。 (28)這些都能夠對代謝疾病帶來保護的效果。除了metformin以外,也有零星的研究顯示其他常用的降血糖藥,包含α-glucosidase inhibitor、glucagon-like peptide-1 agonists、 peroxisome proliferator-activated receptors γ agonists、dipeptidyl peptidase-4 inhibitors、 sodium/glucose cotransporter inhibitors等都會改變腸道微菌叢的組成;其中改變最顯著的,大多是製造丁酸鹽的細菌,由此更可見短鏈脂肪酸的重要性。(29)

微菌叢與第一型糖尿病

   第一型糖尿病起因於自身抗體破壞ß細胞,造成胰島素缺乏。它的致病機轉相當複雜,可能與基因、飲食、環境等因素都有相關。根據流行病學資料,過去50年來,第一型糖尿病的發生率增加5倍以上。如此大幅的上升暗示主要來自環境或飲食的影響而非基因變異。在一些小型的動物實驗或臨床觀察性研究中,可以看出第一型糖尿病患者的腸道微菌叢組成和健康人不同,例如可能表現較少的Lactobacillus,BifidobacteriumPrevotella,與較多的Actinobacteria及Firmicutes等。此外第一型糖尿病患者腸道的菌種多樣性也相對較低。另外一些研究則觀察到孩童從出現自體抗體到真正發病之間,腸道內製造丁酸鹽及乳酸的細菌數量已經開始下降。(30) 由於第一型糖尿病自體免疫的特性,現今大多關於機轉的研究都著眼於腸道菌叢維持腸道細胞完整性、內毒素引發免疫反應、調節性T細胞的角色等。然而受限於現有研究的樣本數過少,且多為觀察性試驗,有關第一型糖尿病和腸道微菌叢之間的關聯性,仍然有待更多的研究來提供解答。

結論

   代謝症候群與糖尿病的盛行率快速上升,已成為現代最重要的疾病之一。腸道微菌叢的研究,則為代謝症候群與糖尿病的致病機轉、危險因子、治療方向引入全新的思考角度及面貌。目前最廣為接受的假說是腸道微菌叢透過改變短鏈脂肪酸生成、破壞腸道細胞完整性、內毒素改變自體免疫反應等途徑來影響人體的脂肪細胞、能量代謝、以及胰島素抗性。未來期許能找到更明確的菌種和具體的生化途徑,或能為代謝症候群的治療帶來更多的臨床應用。

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