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胸腺與肌無力

胸腺與肌無力    107.12.04

 

          胸腺為正常人體存在前縱膈腔也就是胸骨後的腺體,負責淋巴球的生長、分化及分泌胸腺素……等功能,在青春期以前功能及大小達到最高峰,之後即開始退化,到30至35歲,以後逐漸為脂肪組織所取代稱為Fattyinvolution,因異常的生長或分化,表現出不同的病理病變,其中包括:單純的胸腺增生(Thymic hyperplasia)、胸腺囊腫(Thymic cyst)、胸腺瘤(Thymoma)及胸腺癌(Thymiccarcinoma),前三種細胞的組成及排列在顯微鏡下均是良性的;而胸腺癌則是惡性的細胞分化,和其他惡性腫瘤一樣,除易局部侵犯以外,也可能遠處轉移。但是,第三種所謂的胸腺瘤它的各個單一細胞在顯微鏡下雖屬良性,但腫瘤的表現行為又將它區分為良性胸腺瘤(Benign thymoma)以及侵犯性胸腺瘤(Invasivethymoma)。其區分方式則是以胸腺的包膜是否被胸腺瘤侵犯來做界定,而日本人 Mosaoka則以顯微鏡發現,加上手術中目視,其鄰近器官是否被侵犯,將胸腺瘤分為四期而唐部長正是其中的第一期,也就是包膜完整的單純性胸腺瘤。

        胸腺病變尤其是胸腺瘤,合併重症肌無力的比例相當高,一般文獻報告的比例高達30﹪至45﹪,其致病的機轉,我們將繼續於後序的文章中討論,而正因為它們之間強烈的相關性,因此醫學界均同意,無論是否合併胸腺瘤、重症肌無力病患對手術行擴大胸腺或胸腺、胸腺瘤切除Thymothymonectrmy對大部分病患均有幫助。另一方面無論是否合併重症肌無力,一旦發現胸腺位置有腫瘤或病變除非可以其他方法証實非胸腺瘤(如細針抽吸証實為淋巴瘤,或胚胎細胞瘤)均應接受手術切除,其理由有可能惡性變化,或轉移出現多數會繼續增大而壓迫正常組織可能原本無肌無力,續發出重症肌無力症。

        然而在胸腺位置(前縱膈或胸骨下)發現異常組織,除電腦斷層或磁振造影等影像學檢查及神經學檢查証實有無重症肌無力症之外,一般醫師應警覺,一些可能的陷阱,進而篩選那些病人應即接受手術,那些須以其他方式治療。
1.腫瘤是否源自胸腺,其他如淋巴瘤(lymphoma)、胚胎細胞瘤(Germcell tumor),是不應該以手術為第一線治療,反而主要的是化學治療,或放射線治療。手術的角色通常只用來診斷。
2.是否合併其他自體免疫疾病,尤其合併重症肌無力症的病人均應篩檢,如raves′ disease,系統性紅斑狼瘡(SLE),再生不良性貧血(Aplasticanemia)…等,適度控制這些疾病再手術,可減少手術併發症的機會。
3.若合併重症肌無力症,應確定其嚴重程度,較嚴重的重症肌無力症可能合併呼吸衰竭或吸入性肺炎,術前肺野擴清以及血漿置換術(plasmophoresis)可能使術後恢復更順利。

分期
        第一期:包膜完整,無目視或顯微鏡下的包膜侵犯
        第二期:侵犯超過包膜達附近縱膈腔脂肪肋膜或心包膜
        第三期:侵犯附近器官或胸腔內轉移
        第四期:胸腔以外之轉移
1.胸腺腫瘤的分類 
   所有的胸腺腫瘤都叫做胸腺瘤(thymomas),其最簡單的分類方法,是依據胸腺內正常就存在的主要細胞形式,來分類大多
   數的胸腺瘤,正常的胸腺細胞內並沒有類淋巴性濾泡存在。 胸腺瘤可分為三種: 
          (1)小細胞(淋巴球性)胸腺瘤:大約佔15%,由明顯且無特別構造形式的一片類淋巴組織背景中組成。 
          (2)上皮性胸腺瘤(包括梭型細胞型):約佔20%,由小島狀或群簇狀上皮細胞散佈於一片類淋巴組織背景中組成。上皮
               性胸腺瘤梭狀細胞變形中之細胞帶有類似纖維芽細胞之修長的外觀。 
          (3)混合型淋巴上皮性胸腺瘤佔50%,由分化良好的淋巴球及散佈其間的上皮細胞成索或簇狀混合形成。 
   這三種胸腺瘤看起來都是外觀清楚的,包被良好的,堅實而灰白的種塊,直徑大 小從數公分到20公分的巨大腫瘤都有。大 
   多約1/3的胸腺瘤會穿透夾膜侵犯到鄰近構造。因此有時會被認為是惡性的。但這些較具侵襲性的胸腺瘤很少散佈到胸腔外。 
2.肌無力與胸腺的關係 
   肌無力病人約75%有胸腺增生,以形成類淋巴濾泡為其特點,約25%的病人有胸 腺瘤,往往這二種病變同時存在。反過來
   說,約33%的胸腺瘤患者伴有肌無力症,此時的胸腺瘤類型通常為上皮性胸腺瘤。肌無力病人中有30-75%在體內有抗體與
   胸腺組織及橫紋肌發生交叉反應,尤其是帶有胸腺瘤的病人更多。 最近有報告顯示,有一種血清因子存在於肌無力病人的 
   體內,能在神經肌肉接合處阻斷AchR,一些研究者相信胸腺促生素本身可能就是造成神經肌肉阻斷的血清因子。他們假設 
   由於胸腺原發疾病的結果可能造成這種荷爾蒙釋放到血液中的量不正常。大多數肌無力的病例其肌肉不論肉眼嚇或是顯微 
   鏡嚇完全正常,但胸腺常顯示增 生狀態,伴有髓質內生發濾泡之不正常發育,除此之外,三種胸腺腫瘤之任一種 都可能存 
   在。

治療方法 
1.Anticholinesterase藥物 
   Pyridostigmine(Mestinon)是治療肌無力症的第一線藥物,但此藥為一種症狀 治療的藥物,並不會改善自體免疫的病裡變 
   化。但此藥可以用於一些症狀輕微的肌無力病患,其口服藥效大約於服用後30分鐘開始發生,藥效約3-4小時,如果 病人 
   的劑量已經大於60mg qid時,則須加上免疫抑制劑。此類藥物最主要的副作用為腸道收縮加速及腹瀉,這些現象可以調整 
   劑量來改善,但要告知醫生處理,不可自行調藥。如果病患無法口服Mestinon,則可以用靜脈注射Pyridostigmine,其劑 
   量大約是口服的1/30,使用次數和口服相同。 
2.類固醇 
   如果肌無力患者無法單由Mestinon所控制,則必須考慮使用免疫抑制劑。其中類 固醇是第一個考慮,類固醇會抑制免疫 
   反應,但改善肌無力症的理論仍不清楚。目前已有證據顯示類固醇可以降低AchR抗體的濃度,同時也可以改善病人的臨 
   床症狀。使用口服類固醇最初的劑量建議是60-100mg/day,或是1-1.5mg/kg/day,病人服 用2-4週漸漸減量調成100mg 
   qod。通常病人以此治療,臨床症狀改善大約會在2-3週內出現,但是病人會在服用的早期出現短暫惡化的現象。一旦病 
   人服用類固醇有顯著的臨床改善,不可以急著減低劑量,須小心地調低使用劑量。 
3.免疫抑制劑Azathioprine 
   Azathioprine(Imuran)是一種抗代謝化學藥物,可以抑制細胞的增生。主要利用 抑制T型淋巴球的增生來改善肌無力症狀 
   ,同時減低AchR抗體的濃度,Azathioprine(Imuran)是一種容易使用的第二線免疫抑制劑,當病人使用高劑量類固醇仍無 
    法改善或病情復發時,則考慮使用。目前研究肌無力病人使用Imuran有70-80%會改善,但是到達臨床改善時間則需要 
    3-12個月,一般用法是50mg/day先使用一週,如果沒有明顯的副作用,則劑量可以調高為2-3mg/kg/day。大部分肌無力 
   病人其治療劑量為150mg/day。此藥物的副作用,大約有10%的病人在前幾星期會有發燒,腹痛,噁心,食慾不振,另外 
   還有些病人會有白血球下降及肝臟功能障礙。其他的免疫抑制劑如Cyclosporine及Cyclophosphamide也是考慮治療肌無 
   力症的藥物。 
4.血漿交換術、血漿過濾術
   利用血漿交換術或血漿過濾術來移除肌無力病人血漿中的AchR抗體,病人臨床症狀通常會獲得改善,是以二天做一次的 
   方式進行,至於執行的次數則依症 狀輕重及病情需要而定,大約是4-6次,每次交換3-5升的血漿或自體血漿進行過濾。
   其適用的條件為: 
  (1)肌無力危機。
  (2)準備做胸腺切除前一週時,病人有明顯無力症狀。
  (3)病人準備住院使用類固醇,但全身顯著無力時。
  (4)當其他方式治療均無效時。 
   主要的缺點為:
  (1)必須使用大口徑靜脈執行,插管處會有感染情形。
  (2)有時會有氣胸,低血壓,敗血症或肺拴塞。
  (3)過於昂貴。
  (4)有效反應僅維持數週。 
5.靜脈注射免疫球蛋白 
   目前有研究顯示此療法可以改善70%全身肌無力病人的症狀,一般在1-2週臨床症狀便會改善,有效時間可維持60天。 副 
   作用一般而言只有輕度頭昏或頭痛,偶爾會造成腦栓塞或腎臟毒性,尤其當病 人有腎功能障礙時。此治療方式的最大限制 
   便是過於昂貴,同時不知要治療多久。 
6.胸腺切除術 
   一般認為年齡在20-60歲,同時有全身性肌無力症的病人,做胸腺切除是治療肌 無力的首要考慮,大部分研究認為胸腺切 
   除對全身肌無力患者其改善(44%) 或完全緩解(35%)的機會要比未作胸腺切除病人的改善(11%)落完全緩解(17 %)來的高。 
   然而胸腺切除產生的臨床完全緩解並不是立即的,大約25%會在手 術後第一年,40%會在第二年,55%會在第三年,有 
   些甚至要7-10年。 一般年齡太小的小孩,或年齡大於60歲以上的患者,只有眼球症狀的肌無力患者 比較不適合做胸腺切 
   除。但如果有胸腺瘤則一定要做胸腺切除。 
   治療肌無力症時,另應注意的是,典型的肌無力症常與甲狀腺疾患一起發生,甲狀腺機能亢進會使肌無力症的無力狀態加 
   重,但治療時Mestinon的藥量不必增加 。甲狀腺功能低下會使肌無力的症狀加重,但甲狀腺機能經過矯正後,肌無力的症 
   狀也會好轉。 

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