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18th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology
第十八屆國際兒童神經腫瘤大會
神經醫學中心兒童神經外科主治醫師 李宜燕
摘要：
18th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology (ISPNO)，國際兒童神經腫瘤大會於二０一八年六月二十九日至七月三日在美國丹佛舉行。聚集了全世界的兒童神經腫瘤專家，與會的專家包括基礎研究學者、神經腫瘤科醫師、神經外科醫師、放射腫瘤科醫師、神經病理科醫師、心理醫師、放射診斷科醫師、復健科醫師，以及護理師；共有五十二個國家參與，一千兩百多篇投稿。滿滿四天的會議都是從一大清早七點由早餐會開始，一直持續到下午六點。非常充實的內容，雖然身心疲憊，但也收獲很多。會中包含兒童腦瘤的各個面向，從基礎研究到臨床試驗都一一提到，內容紮實而豐富。免疫療法還是大熱門的題材。今年七月才登在新英格蘭醫學期刊(2018)，使用改造小兒麻痺病毒來治療腦瘤的實驗結果很吸引我的注意。對日後照顧病人以及臨床學術研究上，有很大的幫助。非常感謝榮陽卓越計畫，以及醫院、和科內師長給我這個機會去參加這個會議。
關鍵字：兒童腦瘤、神經腫瘤、神經外科
一、目的：
腦瘤是兒童癌症中固態腫瘤(solid tumor) 的第一位，為僅次於白血病的兒童殺手。本院兒童腦瘤團隊是國內兒童神經腫瘤治療、照護之首選醫院，提供高品質及個人化的醫療，病童的存活率也是全國第一。兒童中線高惡性膠質細胞瘤(Pediatric midline high grade glioma)是預後最差的腦瘤，病人平均存活率只有一年多。國際兒童神經腫瘤大會International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, ISPNO是全球最大的、影響力也是最大的國際兒童神經腫瘤會議，全球這方面的專家都會齊聚一堂，共襄盛舉。我的臨床專長是兒童腦瘤的藥物治療，參與此國際會議，發表本團隊率先使用免疫療法在兒童惡性膠質瘤復發時的治療成果，發現檢查點抑制劑 (Pembrolizumab, Anti-PD1)出現在兒童身上的副作用最常見的是間質性肺炎；治療效果則需要更多病例佐證。希望能藉由此次會議增加本院兒童腦瘤團隊的國際能見度，及尋求國際合作機會，更透過國際交流，增進專業知識，造福病人。
二、過程：
六月二十九號早上搭乘長榮航空公司的航班到達舊金山機場，經過四個小時的等待轉機時間，再從舊金山機場轉機到科羅拉多的丹佛市。到會場附近的飯店已經是傍晚的時間了。第二天清晨七點sunrise sections 會議就開始了，我是去參加病理分類的部分，今年的重點在低惡性度的腦瘤，包括 Low grade glioma, 以及會造成seizes 的腫瘤，如Ganglioglioma, Dysembryoplastic neuroepithelial tumours (DNET), 和Astrocytoma。一開始的第一個keynote speaker 就是我的偶像Dr. Roger Packer。他是一個非常資深的兒童腦瘤專家，也是這個領域的大師；他跟我一樣是由兒童神經科跨領域到腦瘤這一塊。他先簡單的介紹兒童腦瘤的治療歷史及發展歷程，以及未來面對分子診斷醫學的進步，身為兒童神經腫瘤科醫師該用什麼樣的態度來面對，還對最近幾年比較有突破性的結果做了一個摘要的報告。
今年最主要的是低惡性度的膠質瘤分子的分類有新的研究發現，針對某些低惡性度腫瘤，如果基因是BRAF V600E mutated 的話，有標靶藥物可以使用，根據臨床試驗的結果效果不錯，可是標靶藥物的價錢昂貴，而且何時可以停藥？也是我們應該考慮的問題。下午是其他少見的胚胎腫瘤，包括Pineoblastoma, Embryonal tumor with multilayered rosettes (ETMR) , 還有liquid biopsy 等，使用sequencing, genomic 角度來做研究。下午的主題另外一個重點是生活品質的部分，因為現在腦瘤治療越來越進步，病人可以存活下來。對兒童而言，治療後的認知功能，是非常重要的。因為經過非常積極的治療，這些治療好的病人在長大成人以後，大部分都沒有辦法自己照顧自己，甚至得到一個工作機會來養活自己，這也是身為神經腫瘤科醫師所要面臨的非常重要的問題。同時間探討的主題還有室管膜瘤 (Ependymoma)，目前這種腫瘤的分子分析也是有很大的突破。生殖細胞瘤的部分，目前歐美國家聯合起來，收集標本，做進一步的基因以及分子層次的分析；同樣的在顱咽管瘤的部分，也做了基因分子的分析，甚至比較大人的顱咽管瘤和小朋友的顱咽管瘤molecular上有什麼差別；還有利用影像上的進展，來做腫瘤基因上的檢測。第一天的內容就如此充實廣泛，更加期待第二天的來臨。
第二天的會議又是早上七點鐘就開始，內容包括Preclinical models, Drug discovery, Early phase trials, Neurosurgery, ATRT, DIPG/Diffuse midline glioma和 High grade glioma。最受矚目的就是杜克大學用小兒麻痺病毒改良，打入腦內治療復發膠質母細胞瘤，以及Anti-GD2的CAR-T治療DIPG在老鼠身上有效。第二天的晚上，報名參加Gala dinner, 跟其他來自世界各地不同國家的專家一起聊聊天，增進感情。我之前在加拿大多倫多兒童醫院的老師們，都有來參加會議，我也一一跟他們問安聊天，報告現在工作的情形。
第三天的會議包括了Neurofibromatosis, Radiation oncology(重點在proton beam), Medulloblastoma clinical/basic research和Immune therapy做結尾。
三、 心得：
- 分子診斷(Molecular Diagnosis)在治療上已經扮演很重要的角色，不管是從病人-單一個人，到新藥臨床試驗的設計上，隨著次世代基因定序 ( Next Generation Sequencing, NGS)的進步，技術越來越普級，價錢越來越便宜，得到結果的時間也越來越迅速，像美國這種經費比較充裕的國家，病理的診斷，都會用基因的診斷以輔助。目前很多生技公司，都有推出他們的產品，幫助醫生做診斷，以及精準醫療的基因檢查。分子診斷的角色還是會越來越重要；分子診斷對醫療最大的衝擊是在除了診斷上，日漸取代傳統顯微鏡及特殊染色；對治療而言，逐漸增加、日新月異、不停上市的標靶藥物，對癌症醫療的價錢逐漸提高。對醫療的供給和接受者，如醫院以及民眾，都會是越來越大的負擔。
- 腦瘤病理診斷進入分子時代: 德國在四、五年前已經開始做了數百位病童，平均一位病人花費為2500歐元。包括: RNA sequencing、 Exome sequencing、Low cov.WGS、850K methylation、Gene expression。整個流程叫INFORM Workflow，在28天可以得到結果；藉由分子診斷發現與原診斷不相同的情況，改變診斷後，也改變治療方式，或者使用再復發的病人身上，病人因此得益。現在他們進入第二個階段，INFORM2, 將會以新藥的臨床試驗為主。
- 從2010年開始，隨著髓母細胞瘤的分子分類有了長足的突破，前幾次的會議的重點都是在髓母細胞瘤身上。這一次第一天的重點是在低惡性度的膠質細胞瘤(Low grade gliomas)，也把它做了分群；然後又發現B R A F V600E inhibitor 是可以成功的治療低惡性度的膠質細胞瘤，即使在高惡性度的膠膠質瘤，也是可以有機會用同樣的標靶藥物治療的。
- 這次會議還聽到一個非常有趣的實驗方式，改進單一細胞sequencing :Drop sequence. 因為腫瘤都是異質性的 (heterogeneity)，因此要拿腫瘤的每一顆單獨的細胞拿來做分析，這樣可以不需要太多的標本就可以做到，不過這種方法要除去其他種細胞的干擾，才能得到可靠的結果。下面這個圖可以看到它可以把腫瘤細胞以及其他的細胞可以分開來。可以看到同一個腫瘤裡面，對藥物的不同反應。
- 免疫療法在兒童腦瘤的新進展:
第四級的膠質母細胞瘤，以及腦幹腫瘤，都在免疫療法上有新的突破。
復發的膠質母細胞瘤利用小兒麻痺病毒基因改良後注入腫瘤細胞，經過基因改造的小兒麻痺病毒只會在癌細胞內複製，基因改造的病毒釋放毒素殺死癌細胞。接受治療的患者腫瘤未再長大。一般膠質母細胞瘤的病患接受化療對照組是11.3個月，接受實驗的61名患者平均存活12.5個月。(NEJM 2018, 379,150-61))
而腦幹腫瘤，在老鼠的動物模式中，使用Anti-GD2 CAR Tcells有驚人的效果。(Nature Medicine 2018,572-579)
另外髓母細胞瘤 (Medulloblastoma)，在分子診斷有突破之後，San Jude’s兒童癌症醫院開始嘗試使用分子診斷的方式來治療不同分群的病人，而不使用傳統的化學治療，相當意外的是，最後存活率的結果目前看起來，並沒有明顯的高於傳統的治療。 - 這次的會議讓我學到，病理的診斷光用型態來診斷腦瘤已經是過去式，目前即是顯微鏡下看起來是第二級的星狀細胞瘤，但是如果他的基因是IDH wild-type的話那麼他的表現也會如惡性膠質細胞瘤(Glioblastoma)一樣，需要更積極的治療。在這一方面我們國內的診斷還要再加強，光靠免疫染色的方法診斷腦瘤的時代已經過去了，再加上慢慢地看到了精準醫學的曙光，要做精準醫學，分子的診斷更是不可或缺的部分，這方面我們需要努力趕上世界的腳步。
四、建議事項（包括改進作法）
- 本院身為一級醫學中心，癌症病人會越來越多，目前各種癌症的分子基因診斷都是如火如荼的在進行，目前使用最多的應該是肺癌，有非常多的標靶藥物可以使用。對於目前已上市的新藥物，本院病理科應該都可以提供檢測的方式，供臨床醫師選擇使用，雖然健保的給付有限，我相信病人也會願意自費做這些檢查。
- 單一細胞DNA的分析( Single cell sequence) 應該是目前研究癌症上的利器。
- 自從長庚體系有質子刀(proton beam)之後，亞洲，包括中國大陸、新加坡以及其他東南亞國家為大宗，兒童腦瘤的病人，不少都慕名前往林口長庚做質子治療，兒童腦瘤做質子治療的病人，已佔長庚國際醫療中心的第一名。
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