臺北榮民總醫院學訊 - 間葉幹細胞之低氧培養增殖效益及異體移植之臨床應用－103年臺北榮民總醫院「醫師醫療技術創新獎」第二名

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▍學訊第214期電子報第2期

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間葉幹細胞之低氧培養增殖效益及異體移植之臨床應用－103年臺北榮民總醫院「醫師醫療技術創新獎」第二名

間葉幹細胞之低氧培養增殖效益及異體移植之臨床應用

103年臺北榮民總醫院「醫師醫療技術創新獎」第二名

醫學研究部中心　洪士杰主任

人類多能間葉幹細胞，可以分離自人體組織，如骨髓，已成為一個有前途的工具，用於臨床應用。然而，對於成功應用間葉幹細胞於治療用途，需要建立嶄新技術和發展新穎製程來製備細胞製品。新技術當應用於不斷擴大間葉幹細胞時，其需要克服的問題，包括因增殖而減少的自我更新和分化潛能，細胞衰老，多潛能的基因表達的喪失，移植體內之低植入比率，和同種異體接受者之排斥。此外，增殖後的間葉幹細胞應該有一個正常的核型和完整性的基因組，同時可以防止腫瘤轉變的發生。間葉幹細胞在低氧條件下培養，等於回到骨髓的正常的生理狀態，可以提供增殖後的間葉幹細胞應用於臨床應用。本醫療技術創新在解決培養增殖對間葉幹細胞的影響，特別是針對細胞治療之臨床轉譯的目的，並強調，缺氧培養是幹細胞的生物分佈的一個重要關鍵因素。

間葉幹細胞的分化潛能及應用及臨床應用之困境

間葉幹細胞可以自骨髓、脂肪、牙髓及其他組織分離出。可以分化成骨、脂肪及軟骨等間質組織或神經及肝臟細胞等非間質組織 [1]。目前可以應用在許多急性損傷、發炎、自體免疫疾病以及退化等慢性病的治療。2012年5月美國Osiris生技公司於加拿大取得上市核准的全世界第一個幹細胞藥物即為骨髓間葉幹細胞，該細胞有效的控制移植物抗宿主疾病(Graft versus host disease, GVHD)的發生。目前已在臨床試驗的研究案例還包含：促進骨骼關節及肌肉再生、提高造血幹細胞移植的成功率，減緩自體免疫疾病或庫隆氏疾病(Crohn’s disease：炎症性腸道疾病)等症狀的惡化、治療心肌梗塞、周邊血管堵塞及糖尿病等疾病。這些疾病利用間葉幹細胞治療都可以明顯減輕病狀與增加存活率。但Osiris生技公司於美國之兩項臨床三期之試驗，並沒有取得藥證。

其歸納原因及困境存在於三大方面：

增殖：

–沒有標準操作流程

–增殖後：老化、分裂能降低

功能：

–缺少胚胎幹細胞基因表現

–失去「轉分化」能及修復能力

–「旁分泌」效應下降

移植：

–著床及分化比率偏低

–異體移植之困境(是否可以不經配對直接應用於異體移植)

管控：

–需符合食品藥物管理署「人類細胞治療產品臨床試驗申請作業與審查基準」之相關規定。

間葉幹細胞之低氧培養增殖效益

我們團隊，過去7年對低氧氣濃度下培養增殖骨髓間葉幹細胞做全面性及多角度的探討。過去5年來針對間葉幹細胞之增殖標準流程、增殖後之老化及分裂能降低，缺少胚胎幹細胞基因表現，失去「轉分化」能及修復能力及「旁分泌」效應下降，移植後之著床及分化比率偏低，及自體移植等困境，已獲致豐碩成果，不唯在學術界先後發表十多篇相關論文於「Molecular Cell」[2]，「Blood」[3]，「Stem Cells」[4]，「Cardiovascular Research」[5]，「Aging Cell」[6],「Cell Transplantation」[7]、「PLoS ONE」[8]「JTERM」[9,10]「JOR」[11]及「American Journal of Sports Medicine」[12]等國際知名期刊。同時相關研究成果也申請台灣及美國專利。為台灣間葉幹細胞做為新式治療的未來發展與研究，規劃更有利的條件與更開闊的空間。這些成果分別證明低氧培養間葉幹細胞，可以降低因增殖所造成細胞老化，增加細胞的分裂，並增加幹細胞的效率，也可以促進體外及體內之分化能力[3]；低氧還能促進骨髓間葉幹細胞之旁分泌作用，增進各種生長因子或激素的分泌，其中包括重要的血管生成因子如血管內皮生長因子和白細胞介素6 [4]。且低氧下間葉幹細胞之分泌物可以促進皮膚傷口癒合，並能增加血管新生因而增進糖尿病鼠骨折癒合的能力[9,10]。最後，低氧在促進間葉幹細胞移植後的移動、歸位及著床上，也扮演重要的角色[8]。最近的臨床前試驗研究也證明低氧增殖的間葉幹細胞可以應用於異體移植，促進骨缺損修復及下肢肢體缺血的血管新生及肌肉修復[5,11,12]。這些發現已獲准專利，並技轉給生物科技公司，著手產學合作中。最近也獲得衛福部核准進行「利用間葉幹細胞治療下肢周邊血管疾病之臨床試驗計畫。