2015年世界腎臟大會(World Congress of Nephrology)參與暨研究發表心得

內科部腎臟科　李國華總醫師

研究發表主題：一氧化氮相關基因之多樣性與血液透析動靜脈廔管通暢率之間的相關性

服務機關：臺北榮民總醫院（內科部腎臟科）
姓名職稱：李國華總醫師
派赴國家：南非（開普敦）
出國期間：2015/3/13 – 2015/3/17
報告日期：2015/4/4

摘要

臺北榮民總醫院內科部腎臟科李國華總醫師，於2015/3/13至2015/3/17期間赴南非開普敦參加International Society of Nephrology (ISN)所主辦的世界腎臟大會(WCN)，在年會演講中吸收新知，並於該年會期間壁報發表近期的一篇研究結果，並和其他論文壁報的作者互相討論交流。
本次壁報發表的研究主題在探討一氧化氮合成的步驟中所調控的基因之多樣性與血液透析動靜脈廔管通暢率之間的相關性。我們發現男性血液透析病患中與位於PRMT1 (一氧化氮合成路徑中的酵素) intron 9的一個單一核苷酸多型性在廔管阻塞與對照組間具有顯著差異，但此分析結果在女性血液透析病患中並無顯著差異。經由關聯性分析的結果顯示此單一核苷酸多型性可視為一個影響血液透析患者動靜脈廔管是否阻塞的基因標記。筆者在大會的壁報發表中，與世界各地的腎臟學者交流討論，依照各專家學者的提問建議修正本研究論文，並將此研究成果投稿到腎臟科領域的雜誌。

關鍵字：一氧化氮，血液透析，動靜脈廔管，基因多型性，尿毒症。

一、目的

World Congress of Nephrology (WCN)的宗旨在於促進醫生和其他專業人士的專業教育，促進世界各地高品質的醫療保健。國際腎臟病學會(International Society of Nephrology, ISN)自1960年舉辦了第一次的WCN，此國際會議促進了腎臟科學許多重要指引的完成，刺激腎臟科學在世界各地的持續進步。本人自北榮腎臟科完成專科訓練後，立志於研究領域方面持續學習。承蒙北榮腎臟科眾多老師的指導，有幸於今年將研究成果投稿於WCN並被接受發表壁報論文。踏出我個人學習旅程的一大步，我相當感激且珍惜這個機會。於此，除了分享我們的研究成果外，更希望藉由這次出席國際會議的機會，與來自世界各地的專家學者交流、學習，以期在臨床及研究方面都能更加提升和成長。

二、過程

本次出席國際腎臟年會，個人設定了三項主要欲達成之目標，分別是：壁報發表我們的研究結果、在年會的各演講中吸收各專門領域最新的知識，以及閱讀自己比較有興趣或是和我們目前研究較相關的論文壁報，並與作者交流、討論。

研究成果壁報發表

本次發表的研究主要在探討：在一氧化氮合成的步驟中所調控的基因，並根據這些基因上的多樣性進行相關性分析。其研究的動機主要起自於在進行血液透析之前，病患需要在非慣用手的前臂進行一個小手術將手臂的動脈和靜脈連接在一起稱為動靜脈廔管，目的是為了使靜脈動脈化後提供穩定的血流量，並提供一個血管的通路以便日後頻繁血液透析的需要。然而在某些血液透析病患中有出現動靜脈廔管阻塞的問題，而且經由手術清除阻塞的部份後還會出現重複阻塞的現象。動靜脈廔管的阻塞會影響血液透析的品質，因此在血液透析時保持動靜脈廔管的暢通是非常重要的。在 1993 年發表的一篇文章中主要探討動靜脈廔管阻塞的病理機制，發現血管平滑肌細胞會過度的增生並且移動到血管管壁的內層造成血管狹窄使血流量變小最後出現阻塞。有許多文獻指出一氧化氮可以抑制血管平滑肌細胞的增生及移動並使血管舒張。在我們的研究中發現男性血液透析病患中與位於PRMT1 (一氧化氮合成路徑中的酵素) intron 9的一個單一核苷酸多型性在廔管阻塞與對照組間具有顯著差異  (p=0.005, chi-square=6.37, odds ratio=4.05, 95% C.I. =1.271- 12.96 )，此單一核苷酸多型性位在基因PRMT1上的第九個內插子上，但此分析結果在女性血液透析病患中並無顯著差異。我們推測由於女性受到雌性激素(estrogen)  的影響而男性則否，因此在統計分析的結果顯示出性別差異。經由關聯性分析的結果顯示此單一核苷酸多型性可視為一個影響血液透析患者動靜脈廔管是否阻塞的基因標記  (genetic marker)，而明確的生理機制仍待進一步的實驗證明。

年會各演講

本次年會有許多演講，各領域豐富且新穎的課程和演講之外，最令我印象深刻的，其實是各學者之間熱烈且友好的互動。在每一場演講結尾，台上台下學者們的互相詰問都相當踴躍且有趣，使人得以舒服且放鬆地吸收新知，也興味盎然。由於剛通過腎專考試沒多久，本次年會的各場演講，剛好提供我做全面性整理、複習及對照的機會，並可藉由演講後學者間的雙向問答，對於該題目有更深的理解和體悟。

壁報瀏覽與互動

錄選至本屆世界腎臟病大會的研究壁報數量眾多且領域廣泛，實在難以在有限的時間內閱覽完畢；因此，藉由大會提供的App軟體與ePoster Library，我將本次壁報瀏覽的目標設定在尿毒症病患的透析治療與腎臟移植。其中有一位來自美國的腎臟學者發表，主要討論尿毒症患者氧化壓力和DNA damage研究，由於和我們團隊所鑽研的領域和內容類似，因此與作者進行較多的討論及互動，收穫匪淺。另外在大會中也因緣際會認識了一位與我年紀相仿的泰國籍腎臟科學者Teerayut Jiamjariyaporn，他以young investigator award的殊榮將泰國現行的慢性腎臟病的照護成果在大會中口頭報告，我認為是相當光榮且豐碩的研究成果。目前他與他的太太兩人皆在波士頓進行博士後的進修。他夫婦倆相當的友善謙虛，我對於他們對未來研究志向的明確性感到佩服，是值得讓我學習的一個目標。

三、心得

這次出國參加國際腎臟年會著實讓我大開眼界；除了各領域豐富且新穎的課程和演講之外，最令我印象深刻的，其實是各學者之間熱烈且友好的互動。在每一場演講結尾，台上台下學者們的互相詰問都相當踴躍且有趣，使人得以舒服且放鬆地吸收新知，也興味盎然。

而壁報論文發表的部分當然也令我獲益良多。由於平常用英文演講的機會並不多，要用英語流利地將自己的研究成果向人解釋並回答問題也是需要一定程度的準備工作。這些準備的過程，也讓我們能更深層地剖析自己研究上的盲點和疏漏，進而克服並改善。也相當幸運地遇到一位黑人學者，一針見血地道出我們研究上可能的偏差或需要再深入分析的部分，雖然有一些問題源自於研究本身的限制而無法克服，但是眾學者的建議仍明白地提點我們相關議題的重點，對於我在研究上的思考培養彌足珍貴。

四、建議事項

這次能夠出國參加腎臟疾病的國際盛會，除了感謝陳適安部主任以及腎臟科的教導和提攜外，也著實感謝【榮陽卓越醫師人才培育計畫】的支援和補助，讓我得以順利地前往寶山取經。希冀未來能將此次所見所學應用在臨床服務及研究領域上而越益進步。

附錄一：論文摘要初稿

Genotype Polymorphisms of Genes Regulating Nitric Oxide Synthesis Determines Long-term Arteriovenous Fistula Patency in Male Hemodialysis Patients  
Kuo-Hua Lee, MD [1,3,4]; Wen-Jung Tsai, MSc [2,5]; Yu-Wei Chen, MD [1,3,4]; Wu-Chang Yang, MD [1,3,4]; Chiu-Yang Lee, MD [1,6], Shuo-Ming Ou,MD [1,3,4]; Yung-Tai Chen, MD [1,7]; Chih-Chiang Chien [8,9,10]; Pui-Ching Lee, MSc [4]; Ming-Yi Chung, PhD [2,5]; Chih-Ching Lin, MD, PhD [1,3,4]
[1] School of Medicine, 2Institute of Genome Sciences, National Yang-Ming University, Taipei, Taiwan
[3] Division of Nephrology, 4Department of Medicine, 5Department of Medical Research, and 6Cardiovascular Surgery, Department of Surgery, Taipei Veterans General Hospital, Taipei, Taiwan
[7] Division of Nephrology, Department of Medicine, Taipei City Hospital-Heping Branch, Taipei, Taiwan
[8] Department of Nephrology, 9Department of Medical Research, Chi-Mei Medical Center, Tainan, Taiwan
[10] Department of Food Nutrition, Chung Hwa University of Medical Technology, Tainan, Taiwan
Corresponding author:
Chih-Ching Lin, MD, PhD
Division of Nephrology, Department of Medicine, Taipei Veterans General Hospital

Abstract
Objectives
Bioavailability of nitric oxide (NO) is enzymatically regulated and determinates arteriovenous fistula (AVF) patency for hemodialysis (HD). Our aim was to investigate whether genetic polymorphisms of the NO-biosynthesis regulating enzymes are associated with AVF malfunction.
Methods: 580 participants receiving HD via AVF in 2008 were divided into two groups with and without experiencing fistula malfunction. Genotyping analysis were processed for the genetic polymorphisms of dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH-1, DDAH-2), endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and protein arginine methyltransferases1 (PRMT1). Medical charts were retrospectively reviewed for comparing clinical characteristics and AVF survival rates.  
Results: A single nucleotide polymorphism of PRMT1, rs10415880 had a significant association with AVF malfunction in males. From multivariate analysis, AA and AG genotypes of rs10415880 showed adverse impacts on the AVF patency (HR:2.66, 95% CI 1.181-5.922; P=0.018). The primary patency of AVF at 5 years decreased from 70.6% in patients with GG genotype to 40.9% in patients with AA/AG genotype (P=0.001). Likewise, the AA/AG genotype also predicted adverse outcomes regarding assisted primary patency and secondary patency of AVF (P<0.001).
Conclusions: rs10415880, the specific genotype polymorphism of PRMT1could be a relevant marker predicting AVF malfunction in male HD patients. Further large-scale studies are needed to strengthen the evidence.