臨床試驗與人體試驗之異同

臺北榮民總醫院IRB行政中心　李芸菁

緣起

  由於科技部於2015年通知該部支持之人體研究，自2016年起事先均應通過人體試驗委員會(IRB)的審查，所以本院醫研部規定臨床醫療與觀察性研究，因與人體研究有關，均應送審；然而涉及臨床試驗、人體試驗，行政審查與委員審查，何種案件需要送衛生福利部審核，何種案件只須由本院人體試驗委員會自行列管即可? 是否有相關規範，應該如何處理？都值得我們人體試驗委員會行政審查時注意，整理如下。

名詞定義

  人體試驗：依據「醫療法」第8條第1項：「人體試驗係指醫療機構依醫學理論於人體施行新醫療技術、新藥品、新醫療器材及學名藥生體可用率、生體相等性之試驗研究。」又依「醫療法施行細則」第2條：「新醫療技術，指醫療處置之安全性或效能，尚未經醫學證實或經證實而該處置在國內之施行能力尚待證實之醫療技術；所稱新藥品，為藥事法第7條所定係指經中央衛生主管機關審查認定屬新成分、新療效複方或新使用途徑製劑之藥品；所稱新醫療器材，指以新原理、新結構、新材料或新材料組合所製造，其醫療之安全性或效能尚未經醫學證實之醫療器材。」另2009年12月14日依據醫療法第七十九條之一規定授權訂定的「人體試驗管理辦法」第11條：「醫療機構不得向受試者收取人體試驗有關之任何費用。」「全民健康保險法」第51條第一項第7款：「下列項目不列入本保險給付範圍：…七、人體試驗。」

  臨床試驗：依據2005年1月6日藥事法第四十二條第二項規定訂定之「藥品優良臨床試驗準則」第3條第1項第1款：的定義：「(臨床試驗)以發現或證明藥品在臨床、藥理或其他藥學上之作用為目的，而於人體執行之研究。」因此不論臨床試驗的目的是為了查驗登記或是為了推進學術研究，只要涉及有關臨床試驗皆需要送請試驗機構，有些可能要送衛生福利部的人體試驗委員會審查。

  人體研究：人體研究之範疇，衛生福利部先於2007年7月17日衛署醫字第 0960223088號公告發布「人體研究倫理政策指引」，以行政指導方式推行，至2011年12月方制定「人體研究法」，提升至法律層面，該法第4條第1項第1款：「人體研究係指從事取得、調查、分析、運用人體檢體或個人之生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊之研究。」準此，不難從法規定義得知，人體試驗包含於臨床試驗的範圍之中，其所應遵守的規範分屬於不同的法規。但相同的是，無論是人體試驗、人體研究或臨床試驗，皆須經過試驗或研究機構的人體試驗委員會審查，目的在強化研究倫理，並保護受試者權益；差別在只有人體試驗醫療機構不得向受試者收取費用，也不列入全民健康保險法之保險給付範圍，臨床試驗則無此規定。

  查驗登記（Registration and market approval）：藥事法第39條：「(第1項)製造、輸入藥品，應將其成分、原料藥來源、規格、性能、製法之要旨，檢驗規格與方法及有關資料或證件，連同原文和中文標籤、原文和中文仿單及樣品，並繳納費用，申請中央衛生主管機關查驗登記，經核准發給藥品許可證後，始得製造或輸入。(第2項)向中央衛生主管機關申請藥品試製經核准輸入原料藥者，不適用前項規定；其申請條件及應繳費用，由中央衛生主管機關定之。(第3項)第一項輸入藥品，應由藥品許可證所有人及其授權者輸入。(第4項)申請第一項藥品查驗登記、依第四十六條規定辦理藥品許可證變更、移轉登記及依第四十七條規定辦理藥品許可證展延登記、換發及補發，其申請條件、審查程序、核准基準及其他應遵行之事項，由中央衛生主管機關以藥品查驗登記審查準則定之。」

  適應症外使用(Off-label use)：行政院衛生署函知「仿單核准適應症外的使用（Off Label Use）」原則，五項如下：「1.需基於治療疾病的需要（正當理由）。2.需符合醫學原理及臨床藥理（合理使用）。3.應據實告知病人。4.不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻。5.用藥應盡量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別注意其綜合使用的療效、藥品交互作用或不良反應等問題。」另依藥害救濟法規定，對於病人未依藥物許可證所載之適應症或效能使用所產生的藥害，不能獲得藥害救濟給付¹。

何種案件需要送衛生福利部審查？

  查驗登記：從試驗的目的，可以區分為查驗登記所進行的臨床試驗及為了學術研究所進行的臨床試驗或人體研究。以查驗登記為目的所進行的臨床試驗，需同時經試驗機構人體試驗委員會及衛生福利部審查，兩者皆同意通過後，方得執行試驗。在雙重把關下，盡其所能以保護受試者之最大權益，使其因試驗所受到的侵害達至最小。因此目的為查驗登記所進行的臨床試驗，應送衛生福利部審查。

  學術研究：學術性科學研究所進行的臨床試驗，依據2007年4月12日衛署藥字第0960305954號函公告：「已領有本署核發許可證之學術研究用藥品臨床試驗計劃審查原則」有以下幾點原則：(一)使用的是已經衛生福利部發給許可證之藥品，申請供學術研究用臨床試驗計畫，其使用劑量如於原核准範圍內者，得由試驗醫院人體試驗倫理委員會依醫療法相關規定自行列管。(二)試驗主持人發起之學術研究用臨床試驗計畫，如試驗醫院人體試驗委員會本於權責審查顯有疑慮或認屬顯有安全之虞者，得函送衛生福利部申請臨床試驗審查，此類學術研究用臨床試驗計畫成果報告，不得作為申請查驗登記之唯一依據。(三)其他非屬新療效試驗有關之學術研究，如涉及人體檢體採集，仍應依衛生福利部2006年8月18日衛署醫字第0950206912號公告，訂定之「研究用人體檢體採集與使用注意事項」辦理，並經研究單位人體試驗委員會審查，如研究單位無人體試驗委員會者，得委託其他人體試驗委員會審查。

  舊藥新用：依2003年衛生福利部醫政處函示：「舊藥新用的部分如果為新使用途徑製劑，不論其臨床試驗是以學術或查驗登記為目的，都需經由衛生福利部審查通過後才能執行。若發現新的適應症，可以只經醫院的人體試驗委員會自行列管即可，不必報署核准。」

  綜合而言，依據上開規定，需要經過醫院人體試驗委員會及衛生福利部核准才能進行臨床試驗者有三：(1)查驗登記：臨床試驗進行的目的是為了藥品的查驗登記；(2) 新使用途徑製劑：舊藥新用的部分如果為新使用途徑製劑，不論其臨床試驗是以學術或查驗登記為目的，都需經由衛生福利部審查通過後才能執行。(3) 顯有疑慮時：試驗主持人發起之學術研究用臨床試驗計畫，如試驗醫院人體試驗委員會本於權責審查顯有疑慮或認屬顯有安全之虞者，得函送衛生福利部申請臨床試驗審查。

案例一：前瞻性收集退化性腰椎疾病之病例，於骨鋼釘固定手術治療時，以自體骨與骨泥混合抗生素粉末，避免骨髓炎感染的案例分析觀察性研究。

《法規面分析》：(1)醫療行為：本案以抗生素粉末混入自體骨中，使用劑量如於原核准範圍內，在醫療實務上，骨泥長久以來即運用在手術治療退化性腰椎疾病，自無不妥²。(2)適應症外使用：自體骨均勻混和抗生素與骨泥，屬於藥品仿單核准適應症外的使用(Off-label use)。藥品仿單核准適應症外的使用，意即醫師並未完全遵照衛生主管機關核准藥品仿單之說明五項原則使用藥³。(3) 觀察性研究：本案似屬於觀察性學術研究，雖屬於人體研究，但並非進行臨床試驗。(4)經費來源：一般的臨床試驗案件，進行試驗的龐大費用，多為廠商負擔，然此研究是向科技部申請的計畫案，自與藥品查驗登記的人體試驗不相同。

《建議》：本案為觀察性研究，毋需送衛生福利部申請臨床試驗審查。惟如試驗醫院人體試驗委員會本於權責審查顯有疑慮或認屬顯有安全之虞者，得函送衛生福利部申請臨床試驗審查。

案例二：醫師於自己研究或期刊發現，衛生主管機關核准A藥品仿單適應症欠缺(未包括)B疾病，可以如何發起學術研究臨床試驗計畫？

《法規面分析》：(1)適應症外使用：A藥品治療B疾病屬於藥品仿單核准適應症外的使用，醫師應遵照衛生主管機關核准藥品仿單之說明，如符合五項原則：「1. A藥品需基於治療疾病的需要（正當理由）。2.需符合醫學原理及臨床藥理（合理使用）。3.應據實告知病人。4.不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻。5.用藥應盡量以單方為主。」 (2)醫療行為：使用該藥品在醫療實務上，符合用藥當時之醫學原理，並具用藥適當性，則符合程序，自無不妥。(3)健保給付：A藥品已為健保給付，但治療B疾病為仿單外使用，健保給付自無疑慮；對照組之受試者更無問題。(4)自行管理：A藥品治療B疾病，使用的是已經衛生福利部發給許可證之藥品，申請供學術研究用臨床試驗計畫，其使用劑量於原核准範圍內，由試驗醫院人體試驗倫理委員會依醫療法相關規定自行列管。(5)查驗登記：本臨床試驗案件，進行試驗的費用非為廠商負擔，自與藥品查驗登記無關。

《建議》：本案為學術研究臨床試驗，可自行列管；醫院人體試驗委員會如有疑慮可送衛生福利部申請學術研究臨床試驗審查。

結語

  臨床試驗與人體試驗的不同：基本上經常混同使用，從衛福部行政管理單位稍有不同，人體試驗由衛福部醫事司管轄，不得收費，健保亦不給付。臨床試驗由衛福部食藥署管轄，可得收費，且又依目的分為學術研究臨床試驗與查驗登記臨床試驗。兩者顯有不同。

  藥害救濟：原有的制度下，藥品如未依許可證所載之適應症或效能而使用，受害者無法獲得藥害救濟給付。而立法院於2011年4月三讀通過新增藥害救濟法第13條第1項第8款的但書，對未依照藥品許可證所載之適應症或效能使用藥品，只要符合用藥當時之醫學原理，並具用藥適當性，人民仍可提起藥害救濟，但是否給予藥害救濟給付，要具體個案具體判斷³。

參考文獻

1.  林杏麟，吳淑莉：醫師是否有仿單核准適應症外使用的權利(off-label use)－探討美國FDA及台灣藥事法之相關規定。臺灣醫界，2010；53(5)：263-266.

2.  林忠男，吳玉娟，王乃弘：骨泥灌漿脊椎整型術手術品質及病患安全之指標。臺灣醫界；2007；50(1)：9-12.

3.  李志宏 施肇榮：醫事法律案例解讀系列(25) 藥害救濟法修正案：藥物使用依醫囑或仿單？臺灣醫界，2011；54(6)：329-335.