文/病理檢驗部主治醫師葉奕成

腫瘤免疫治療是近年來備受關注的癌症療法，而免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitor)是其中最成功的療法之一。最近幾年的臨床試驗結果顯示，免疫檢查點抑制劑對多種不同癌症有良好的效果，且有可能達到長期持續的療效。雖然免疫檢查點抑制劑在癌症治療上取得了突破性的進展，但是仍有許多不足之處，目前的一大困境是只有一部份的病患對免疫檢查點抑制劑有反應。以肺癌為例，大約只有20%左右的病患對免疫檢查點抑制劑有療效反應。由於免疫檢查點抑制劑藥價昂貴，且並非無副作用，因此要如何評估病患是合適接受免疫檢查點抑制劑治療，成為急迫待解決的問題。

目前已有許多研究發現與免疫檢查點抑制劑療效相關的生物標記(biomarker)，例如PD-L1表現量、微衛星不穩定性(Microsatellite Instability, MSI)、錯配修復(Mismatch Repair, MMR)缺失、腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden, TMB)、免疫相關基因表現，以及腫瘤浸潤淋巴細胞(Tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)等。其中PD-L1表現量、微衛星不穩定性以及錯配修復缺失、腫瘤突變負荷已得到美國FDA認可，用於臨床評估病患是否適於接受免疫檢查點抑制劑治療。

PD-L1表現量檢測是使用免疫染色來評估腫瘤組織裡面癌細胞或免疫細胞的PD-L1蛋白表現高低(圖一)，通常PD-L1表現量較高的腫瘤，對免疫檢查點抑制劑治療有較高的機會有療效。微衛星不穩定性及錯配修復缺失則可使用聚合酶連鎖反應(Polymerase chain reaction, PCR)技術檢測，或者以免疫染色來評估腫瘤細胞是否有MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四種蛋白表現的缺失。高微衛星不穩定性(MSI-H)或錯配修復蛋白缺失的腫瘤，對免疫檢查點抑制劑治療有較高的機會有療效。

除了PD-L1表現量、微衛星不穩定性及錯配修復缺失之外，腫瘤突變負荷是另一個與免疫檢查點抑制劑療效相關的生物標記。腫瘤突變負荷是指腫瘤細胞的基因體中所帶有的突變總數，若腫瘤突變負荷越高，則可能產生越多的腫瘤新生抗原(tumor neoantigen)，而引起越強的免疫反應，因此可能對免疫檢查點抑制劑有較佳的療效反應。腫瘤突變負荷是使用次世代定序的方式來檢測，除了可使用腫瘤組織來進行檢測之外，近年的研究也顯示可利用周邊血液的腫瘤循環DNA (circulating tumor DNA)來檢測。以上所述各種生物標記其精準度仍有限制。如何綜整不同生物標記的檢驗結果，以對預測免疫檢查點抑制劑療效達到最佳的準確度，仍有待未來持續的努力。

圖一：PD-L1高量表現的腫瘤