文/腫瘤醫學部藥物治療科總醫師　吳紋綺

指導/腫瘤醫學部藥物治療科主治醫師　姜乃榕

膽管為遍布肝臟的管狀系統，可將膽汁輸送到膽囊儲存；左右肝管匯聚後形成總肝管，與連結膽囊的膽道連結，匯聚成總膽管，再與來自胰臟的胰管結合後注入十二指腸。當膽管或膽囊內的上皮細胞產生病變癌化，就稱之為「膽道癌」 (又稱膽管癌)。依其發生位置可粗略分為肝內膽道癌、肝外膽道癌及膽囊癌；其中，肝外膽管癌又分為肝門膽管癌及遠端膽管癌。膽管癌在亞洲國家的盛行率高於西方國家許多， 我國在108年癌症登記之新診斷膽道癌已有兩千三百多人，且仍在逐年增加中。

化學治療

膽道癌早期症狀不明顯，確診時往往已進展為晚期，無法以手術完全切免疫及標靶治療在晚期膽道癌的進展除。針對晚期或轉移的膽道癌之國際標準治療為gemcitabine (健擇/健仕)搭配cisplatin (順鉑)之複方化療 (簡稱GC)。然而，只有約25%病患腫瘤會明顯縮小，而整體中位存活期只有11個月；且25%的病患會發生嚴重白血球低下之副作用。同樣的GC處方在日本研究中，約有60%的病患發生嚴重白血球低下，顯示GC處方並不那麼適合亞洲人使用。

此外，順鉑也因有腎毒性，注射時需要輸注大量點滴以保護腎臟，在心肺腎臟功能不佳及高齡長者使用較為受限。因此，發展適合國人使用的膽道癌處方及劑量，實為重要。在本院腫瘤醫學部和國衛院的合作團隊主導下執行TG1308臨床試驗，收治了51名晚期膽道癌患者，使用每兩周注射一次的gemcitabine 800 mg/m2搭配口服愛斯萬 (TS-1)，每日80-120mg (依體重而定)，服用10日休息4日的改良型「GS處方」；與國際標準治療GC相比，具相似療效但較好的安全性，其中嚴重白血球低下的副作用僅4%。研究成果已於2020年國際期刊《Liver International》發表，愛斯萬也因此在台灣成功獲得在晚期膽管癌的適應症。

化學治療合併免疫治療

由於改良型GS處方具良好的耐受性，研究團隊更進一步執行T1219臨床試驗，使用改良型GS處方加上免疫治療藥物nivolumab (保疾伏) 240mg 每兩周注射一次(簡稱NGS處方)。初步試驗結果顯示：在48名晚期膽道癌患者中，高達45%病患的腫瘤會明顯縮小，整體中位存活期由傳統GC治療的11個月延長到19個月；結果發表於2021年歐洲臨床腫瘤年會。NGS處方除了療效令人滿意外，只有6%的病患發生嚴重白血球低下的副作用，可做為膽道癌標準治療的優先選擇。此外，在2022年初的美國腸胃臨床腫瘤年會上，一個多國第三期膽道癌試驗 (TOPAZ-1)也顯示，GC合併另一種免疫藥物durvalumab (抑癌寧)，相較於傳統的GC，有更好的腫瘤縮小率及中位存活期，再次證明免疫搭配化療治療在膽道癌的明確角色。

標靶治療

傳統的基因定序只能一次針對一種特定基因做檢測，但次世代基因定序可同時判讀數百個標的基因的變異，其結果可當作選擇藥物的指引。在亞洲國家約5-15%的肝內膽管癌患者帶有FGFR2基因重組/融合變異，這類病患適合接受標靶藥物達伯坦 (pemigatinib)。在第二期國際臨床試驗結果顯示，107位化療失敗的膽道癌病患接受此標靶藥物後，有36％的病人腫瘤明顯縮小，有八成的病患可以獲得的疾病控制。此藥物為第一個在膽道癌被核准的標靶藥物，但目前沒有健保給付，需要自費使用；使用前務必先接受基因檢測，確認腫瘤帶有FGFR2的基因重組/融合變異，才適合使用。

結論

在次世代基因定序及個人化醫療的進展之下，免疫及標靶藥物已為晚期膽管癌患者開啟更多治療選擇，顯著延長存活時間。期盼更多的標靶和免疫藥物可以納入健保，嘉惠更多患者。

參考文獻：

1. TG1308 研究論文已發表於國際期刊《LiverInternational》https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/liv.14538

2. T1219 初步成果已發表於2021 年歐洲臨床腫瘤學會(ESMO) 胃腸腫瘤年會https://oncologypro.esmo.org/meetingresources/esmo-congress/a-phase-ii-trialof-nivolumab-and-gemcitabine-and-s-1-as-the-first-line-treatment-in-patients-withadvanced-biliary-tract-cancer

文章來源：榮總人月刊456期