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抗病毒藥物Acyclovir藥物不良反應

抗病毒藥物Acyclovir藥物不良反應

撰文者：李凱如 護理師*

編輯校閱：吳明玲 主任**

發文日期：110年6月7日

 

    根據文獻，人類一生中接觸到?疹病毒的機率約有九成，其所造成之健康問題一直是全球健康重要議題。?疹病毒能感染動物及人類，此病毒科中已知可感染人類的有九種，稱為人類?疹病毒 (Human herpes viruses, HHV)。各種病毒感染後疾病表現形態不同，且依宿主本身條件，患病嚴重度亦有不同。依治療準則，若患者年紀大、共病症多、免疫不全或病毒感染後疾病嚴重度高 (例如：?疹性腦炎)，則須接受抗病毒藥物治療。抗病毒藥物可以加速皮膚病灶的癒合，減少併發症持續時間及嚴重程度，但對減少?疹後神經痛的效果尚不明確。針對水痘-帶狀?疹病毒 (Varicella zoster virus)有效的治療藥物有Acyclovir、Valacyclovir (Acyclovir前驅物)和Famciclovir (Penciclovir前驅物)。三種藥品均屬於核?和核?酸類似物 (nucleoside and nucleotide analog)，需經過病毒的胸腺核?激? (thymidine kinase)以及宿主細胞酵素的磷酸化形成三磷酸鹽，才能競爭性的抑制病毒的DNA聚合?，讓病毒在複製步驟的末端與DNA無法結合，而減少病毒的複製，以達治療效果。Acyclovir為第一代抗病毒藥物，有靜脈注射、口服以及外用劑型，針劑針對嚴重的住院病人使用，口服藥物則因吸收利用率，一天需服用五次。Famciclovir和Valacyclovir則為第二代藥物，只有口服劑型，吸收利用率較好，一天只需服用三次。各種藥物健保給付規定不同 (附件一)，藥價亦不同，藥物比較如表一。口服一週療程以famciclovir最貴、次為valacyclovir、acyclovir最便宜。Steven K.等人於1998年針對valacyclovir及口服acyclovir藥效比較發現，在生殖性?疹病毒感染病人，使用一日兩次的valacyclovir藥效等同於一日五次的口服acyclovir；然而valacyclovir藥價較高，且有研究顯示某些嚴重免疫不全患者使用valacyclovir可能導致血栓性血小板減少性紫斑症(Thrombotic thrombocytopenic purpura)和溶血性尿毒症，機轉不明，可能與ADAMTS13基因缺陷有關。故在藥物選擇上可針對病人狀況綜合評估選擇。

    Acyclovir產生的不良反應包括噁心、嘔吐、頭痛、急性腎損傷、或意識狀態改變等神經精神症狀。已有文獻研究顯示病人本身腎功能不良與產生藥物不良反應的機率高度相關，因此給藥頻次及劑量需依腎功能調整。毒藥物諮詢中心於近十年內統計發現，發生acyclovir藥物不良反應者中，有一半的病人為本身腎功能不全，在接受抗病毒藥物治療時未調整劑量而導致意識混亂、甚至昏迷或死亡；另有一例為具高血壓及糖尿病危險因子，在接受標準劑量治療後產生急性腎損傷情形。

    Acyclovir導致急性腎損傷機轉為藥物結晶產生的阻塞性腎損傷，以及可能為代謝物acyclovir aldehyde所產生的直接腎小管毒性，然，後者仍需更多研究證據支持。因此，避免藥物產生急性腎損傷的具體建議為：(1)根據病人腎功能調整處方給藥頻次及劑量；(2)給予足夠的靜脈輸液，維持尿量3-5 ml/kg/hr，減少結晶於腎小管機會；(3)避免短時間大量及快速滴注藥物，建議acyclovir 500 mg+ diluent 100 ml，輸注時間1 小時以上。Acyclovir 90 %以原型經腎小管排出，臨床人員對於具高危險因子患者亦須提高警覺，例如病人本身有高血壓、心臟病、糖尿病、或同時有服用與acyclovir使用相同代謝路徑藥物 (例如：probenecid, cimetidine…)、或併用會影響腎臟生理的藥物 (例如：cyclosporin, tacrolimus…)，皆須密切監測患者腎功能變化以及神經精神症狀。文獻回顧可發現，acyclovir併發急性腎損傷的比率約12-48 %，常發生於用藥後24至48小時，且病人常可在尿液中以偏光顯微鏡發現結晶 (crystalluria)，此時可及早介入靜脈輸液、藥物劑量調整甚至停藥等措施，避免急性腎損傷狀況產生；而acyclovir所引起的神經毒性，多發生於用藥後24至72小時，臨床確診需與?疹性腦炎、急性腎衰竭引起的腦病變作鑑別診斷。神經精神毒性通常在尖峰濃度過後24至48小時出現，且研究發現出現神經精神相關症狀病人的腦脊髓液中acyclovir的代謝產物CMMG (9-carboxymethoxymethylguanine)濃度較高，但因研究限制，少有未出現不良反應患者的CMMG腦脊髓液濃度，故僅可推斷相關，尚需更多研究證據支持。一般單次血液透析約清除60 %的acyclovir，除可矯正腎功能外，同時可加速神經症狀的恢復；而神經精神症狀通常在停藥後4-15天完全恢復，故及早鑑別診斷藥物不良反應及?疹腦炎而做出相應措施，可避免病人產生嚴重合併症或導致死亡。

    臨床上使用acyclovir而產生的藥物不良反應並不少見，醫療團隊可透過預防以及早期偵測並介入措施，降低藥物不良反應產生比率，如此可達到安全治療的效果以避免病人傷害。

 

表一

 

表一

學名

Acyclovir

Valacyclovir

Famciclovir

英文商品名

DEHERP®、

Acylete®、

Virless®

Zorivax®

Valtrex®

Famivir®

中文商品名

?寧錠、

敵?治、

剋?錠

熱威樂素

祛疹易

抗濾兒

規格含量

Tab, 200 mg

Tab, 400 mg

Tab, 800 mg

Vial, 250 mg

Tab, 500 mg

Tab, 125 mg Tab, 250 mg

活性代謝物

無

無

Acyclovir

Peniciclovir

生體可用率

10-20 %

100 %

55 %

69-85 %

蛋白質結合率

9-33 %

9-33 %

14-18 %

£20 %

免疫不全者

可使用

可使用

較不建議使用

可使用

用法用量

PO, 800 mg Q4h PID

IV, 10 mg/kg Q8H

PO, 1000 mg TID

PO, 500 mg TID

療程

7-10 天

7 天

7 天

7 天

 

附件一

 

藥品給付規定 第10 節 抗微生物劑 Antimicrobial agents

 （自110年3月31日更新）

10.7.抗病毒劑Antiviral drugs（98/11/1）

10.7.1.抗?疹病毒劑(98/11/1）

10.7.1.1.全身性抗?疹病毒劑

1.Acyclovir：(98/11/1、100/7/1、107/12/1、108/3/1、108/6/1)

(1)使用本類製劑，除200 mg(限Deherp)、400 mg及800 mg(限Virless)規格量口服錠劑外，應以下列條件為限：(107/12/1、108/3/1、108/6/1)

I.?疹性腦炎。

Ⅱ.帶狀?疹或單純性?疹侵犯三叉神經第一分枝VI皮節，可能危及眼角膜者。

Ⅲ.帶狀?疹或單純性?疹侵犯薦椎S2皮節，將影響排泄功能者。

Ⅳ.免疫機能不全、癌症、器官移植等病患之感染帶狀?疹或單純性?疹者。

Ⅴ.新生兒或免疫機能不全患者的水痘感染。

Ⅵ.罹患水痘，合併高燒(口溫38℃以上)及肺炎(需Ｘ光顯示)或腦膜炎，並需住院者。（85/1/1）

Ⅶ.帶狀?疹或單純性?疹所引起之角膜炎或角膜潰瘍者。

Ⅷ.急性視網膜壞死症(acute retina necrosis)。

Ⅸ.帶狀?疹發疹三日內且感染部位在頭頸部、生殖器周圍之病人，可給予五日內之口服或外用藥品。(86/1/1、87/4/1)

Ⅹ.骨髓移植術後病患得依下列規定預防性使用acyclovir：（87/11/1）

A.限接受異體骨髓移植病患。

B.接受高劑量化療或全身放射治療(TBI) 前一天至移植術後第三十天為止。

(2)其中Ⅰ與Ⅵ應優先考慮注射劑型的acyclovir。?疹性腦炎得使用14至21天。（95/6/1、100/7/1）

(3)使用acyclovir 200 mg(限Deherp)、400 mg及800 mg(限Virless)規格量口服錠劑除用於前述(1)外，療程以7天為限。(107/12/1、108/3/1、108/6/1)

2.Famciclovir；valaciclovir：(100/7/1、101/5/1)

使用本類製劑應以下列條件為限：

(1)帶狀?疹或單純性?疹侵犯三叉神經第一分枝VI皮節，可能危及眼角膜者。

(2)帶狀?疹或單純性?疹侵犯薦椎S2皮節，將影響排泄功能者。

(3)免疫機能不全、癌症、器官移植等病患之感染帶狀?疹或單純性?疹者。

(4)帶狀?疹或單純性?疹所引起之角膜炎或角膜潰瘍者。

(5)急性視網膜壞死症(acute retina necrosis)。

(6)帶狀?疹發疹3日內且感染部位在頭頸部、生殖器周圍之病人，可給予5日內之口服或外用藥品。

(7)骨髓移植術後病患得依下列規定用於預防復發性生殖器?疹：(101/5/1)

A.限接受異體骨髓移植病患。

B.接受高劑量化療或全身放射治療(TBI) 前一天至移植術後第30天為止。

3.Acyclovir、famciclovir及valaciclovir除上述特別規定外，使用療程原則以10天為限，口服、注射劑及外用藥膏擇一使用，不得合併使用。（95/6/1、100/7/1、101/5/1）

10.7.1.2.局部抗?疹病毒劑（如Acyclovir外用製劑；tromantadine外用製劑；penciclovir外用製劑）：(97/12/1、98/11/1、100/7/1、102/7/1）

1.單純性?疹(感染部位在頭頸部、生殖器周圍、嘴唇、口腔、陰部)3日內可使用acyclovir或tromantadine藥膏，每次給予藥量限5公克以內(100/7/1）。

2.Penciclovir藥膏用於治療由單純?疹病毒引起之復發性唇?疹，每次處方以1支(2公克)為原則。(102/7/1)

3.口服、注射劑及外用藥膏擇一使用，不得合併使用。

 

參考文獻

 

  1. 衛生福利部：藥品給付規定：取自https://www.nhi.gov.tw/Content_List.aspx?n=E70D4F1BD029DC37&topn=5FE8C9FEAE863B46

     

  2. Sanford Guide - Guidelines & Tools for Antimicrobial Stewardship. (2021). Retrieved 8 April 2021, from https://www.sanfordguide.com/

     

  3. Bukhari, S., Aslam, H. M., Awwal, T. A., Christmas, D., & Wallach, S. L. (2020). Valacyclovir-Induced Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Cureus, 12(5), e8156. https://doi.org/10.7759/cureus.8156

     

  4. Lee, E., Jang, H., Cho, H., Bae, E., Lee, T., Chang, S., & Park, D. (2018). The incidence, risk factors, and clinical outcomes of acute kidney injury (staged using the RIFLE classification) associated with intravenous acyclovir administration. Renal Failure, 40(1), 687-692. https://doi.org/10.1080/0886022x.2018.1487866

 

  1. Smith, J., Weller, S., Johnson, B., Nicotera, J., Luther, J., & Haas, D. (2009). Pharmacokinetics of Acyclovir and Its Metabolites in Cerebrospinal Fluid and Systemic Circulation after Administration of High-Dose Valacyclovir in Subjects with Normal and Impaired Renal Function. Antimicrobial Agents And Chemotherapy, 54(3), 1146-1151. doi: 10.1128/aac.00729-09

 

  1. Hellde´n, A., I. Odar-Cederlof, P. Diener, L. Barkholt, C. Medin, J. O. Svensson, J. Sawe, and L. Stahle. 2003. High serum concentrations of the acyclovir main metabolite 9-carboxymethoxymethylguanine in renal failure patients with acyclovir-related neuropsychiatric side effects: an observational study. Nephrol. Dial. Transplant. 18:1135–1141.

     

  2. Tyring, S. (1998). A Randomized, Placebo-Controlled Comparison of Oral Valacyclovir and Acyclovir in Immunocompetent Patients With Recurrent Genital Herpes Infections. Archives Of Dermatology, 134(2), 185. https://doi.org/10.1001/archderm.134.2.185

 

*毒藥物諮詢中心 護理師

**臨床毒物與職業醫學科 科主任

衛生福利部暨台北榮總毒藥物諮詢中心 ♥關心您♥ 諮詢專線：02-2871-7121

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