兒童急性白血病治療的現況及新進展
一、兒童急性淋巴性白血病
急性淋巴性白血病是兒童最常見的癌症,近三、四十年來隨著醫療科技進步,對於疾病致病機轉的了解、根據臨床表現並綜合相關分子生物學檢測評定復發風險,以調整對應強度的化學治療,以及各種支持療法的進步,都讓兒童急性淋巴性白血病的生存率得以提高至80-90%。絕大多數兒童患者,僅須接受長達二年半之傳統化學治療便能達到長期治癒;與成人之急性淋巴性白血病不同,成人因具預後不好之突變比例高,許多人需要於初步獲得緩解後並盡快進行異體造血幹細胞移植,方能達到最佳之痊癒機會。至於年齡界在青少年至四十歲的成人之治療方式,若屬中低危險群患者,不少歐美文獻(CALGB, EOCG, SWOG, NOPHO)已經指出使用兒童式之化學治療較成人式之化學治療緊接異體移植,治療結果更為理想,二年無事件存活率可以高達60-80%。然而由於化療對於須課業繁重之青少年或規則工作的年輕成人,亦有須克服兒童式療程需每周規則進行及化療副作用較兒童明顯的缺點。
1. MRD導引式化學治療
兒童急性淋巴性白血病之化學治療原則,最重要的除了根據風險不同給予不同強度之化學治療,並以精準至0.01%的檢測方式追蹤骨髓內微量殘存疾病(minimal residual disease, MRD)。根據國外及台灣兒童癌症團體(TPOG)之治療經驗,我們已能根據治療二周後MRD了解血癌細胞對目前強度化療之反應,並可根據此MRD結果預測此患者長期痊癒之機會。若初步下降不理想,更可以在治療早期給予必要之療程強度增加,而明確提升此群反應較差患者之最終治療成果。故MRD導引式化學治療是近十年來兒童急性淋巴性白血病最重要進展之一。青少年或年輕成人若接受兒童式之急性淋巴性白血病療程者,亦須搭配密切之MRD追蹤。
針對高危險群患者、頑固或復發患者,近五年來亦出現許多新興藥物,提供更多較傳統化療毒性較小但效果不錯的治療選項。
2. Blinatumomab
是一種雙特異性抗體,可以連接CD3+T細胞與CD19+目標細胞,造成癌細胞凋亡,並同時造成正常B細胞消失。臨床上證實能有效消滅經傳統一線化學治療後仍存在的MRD,副作用低,但須連續不間斷滴注28天(為一個療程),僅能住院使用。對微量存在之MRD較大量癌細胞之清除效果較佳。2018年美國FDA同意將Blinatumomab使用於第一次或第二次完全緩解但MRD仍大於0.1%的B細胞急性淋巴性白血病成人及小孩患者。但藥價相當昂貴,目前健保局亦給付必要之使用。
3. CAR-T 細胞治療
嵌合抗原受體T細胞(Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)是將取自患者的T細胞,予以純化、活化、基因修飾、增殖,藉由將特定的基因帶入T細胞中,讓T細胞表達能辨識特定腫瘤表面抗原的嵌合抗原受體,以增強其毒殺腫瘤能力,回輸至人體以治療癌症。每一種CAR-T都是精心設計,針對具有特定的標靶,以CAR-T攻擊之。為了便於分辨,專一性攻擊CD19的稱為CD19 CAR-T,攻擊CD22的稱為CD22 CAR-T。
著名CD19 CAR-T Tisagenlecleucel亦於2021年底通過台灣FDA,可使用於難治型、移植後復發、第二次或二次以上復發之B細胞急性淋巴性白血病的25歲以下兒童和年輕成人病人。然而健保沒有給付,需全自費使用,藥價超過千萬。
4. Tyrosine kinase inhibitor (TKI):如Imatinib, Dasatinib)
針對費城染色體陽性之急性淋巴性白血病之患者,健保已給付相關之TKI使用,目前在搭配傳統化療並積極使用TKI及嚴密MRD追蹤下,台灣費城染色體陽性之急性淋巴性白血病兒童患者之五年無事件存活率高達60%。
5. Nelarabine
為新一代針對頑固或復發T細胞急性淋巴性白血病或淋巴癌之化學治療。目前已有多個研究證實其使用於兒童及成人之效果,然目前台灣沒有藥物,僅能採專案用藥進口並自費使用。
6. Inotuzumab Ozogamicin (InO)
這是以細胞毒性藥品Calichaemicin為基底,針對CD22為標靶的藥物抗體複合體。臨床試驗比較InO與傳統加強性化療藥物用於急性淋巴性白血病的成人患者,結果發現InO有顯著較高的完全緩解比例及較高的MRD陰性比例。值得注意的是,這個現象在較高的癌細胞數量或費城染色體陽性患者上仍然一致。國外已開始有零星使用於頑固型B細胞急性淋巴性白血病之兒童經驗。
二、兒童急性骨髓性白血病
過去15年來台灣兒童急性骨髓性白血病的五年無事件存活率,有明顯(10-15%)的進步,主要起源於支持療法的進步、預防性抗生素及抗黴菌藥的使用,明確減少非復發之相關死亡率。由於近20-30年急性骨髓性白血病的化藥療程無明顯進展,故五年累積復發率沒有明顯的進步。然而近年來許多新型藥物的出現,讓兒童急性骨髓性白血病的治療及預後出現曙光。
目前兒童急性骨髓性白血病標準治療,仍是於緩解誘導期使用一至三次之多種藥物組合(如Cytarabine, Idarubicin, Etoposide),盡快將病人帶入緩解期。緩解期後的治療,則會根據病患的危險因子、相關分子生物學發現,及治療後骨髓癌細胞數量、MRD結果,接續使用多次高強度且具骨髓抑制的化學治療、或使用異體造血幹細胞移植,或二者併用。
1. 異體造血幹細胞移植
於第一次緩解後,是否常規接受異體造血幹細胞移植仍存在爭議。目前美國兒童急性骨髓性白血病研究中(如AML16, AAML1831),約50%患者會被歸為高危險群,並建議於第一次緩解後,接受異體造血幹細胞移植;然而考量到異體移植後可能出現的短期移植相關併發症,及因接受過治療後之長期後遺症,仍有部分研究(如DB-AML-01)對高危險群常規進行異體造血幹細胞移植持保留態度。如何精確定義”高危險復發”之患者進行異體造血幹細胞移植,並使用毒性較小但效果相同之骨髓殲滅性化療是下一步努力的目標。
2. 傳統式化學治療
#Clofarabine、Fludarabine屬於核苷類似物,Clofarabine單用或與其他藥物併用都表現廣效抗白血病的效果,其他同類型藥物還包含Cladribine和Fludarabine。這類藥物組合的優點是效果佳且毒性較少,因不含Anthracyclines(小紅莓類),故無累積性心毒性的問題,對於已使用不少小紅莓類藥物之復發或頑固患者是一個選項,然目前並無健保給付於急性骨髓性白血病患者。
3. 新型或標靶治療:
# FLT3抑制劑:FLT3是一個穿越細胞膜的蛋白,屬receptor tyrosine kinase;FLT3突變常表現在兒童及成人急性骨髓性白血病的細胞上,惡性度極高,也容易復發。第一代FLT3抑制劑包括Sorafenib、Midostaurin等。目前已有不少文獻(如Alliance 10603)證實針對具FLT3突變之成人急性骨髓性白血病患者之使用,故健保給付Midostaurin於此類成人患者於誘導期及緩解期與化療之合併使用。兒童Midostaurin與化療併用之研究(NCT03591510)也正如火如荼的進行;COG AAML 1031使用Sorafenib併用傳統化療,發現明顯提升三年無事件存活率。目前國外正針對頑固或復發之FLT3突變之急性骨髓性白血病兒童患者進行更具專一性之第二代Quizartinib或第三代Gilteritinib抑制劑之研究。
# DNA去甲基化藥物:由於急性骨髓性白血病常有表觀遺傳性(epigenetic)之改變,因此能調節白血病芽細胞的表觀遺傳性之藥物非常受重視。目前有兩種DNA去甲基化藥物,包括Azacitidine和Decitabine。目前健保僅核准Azacitidine於治療骨髓增生不良症候群之高危險性病患及慢性骨髓單核球性白血病患者,但後續研究亦發現於急性骨髓性白血病有部分之療效。兒童急性骨髓性白血病之研究(AML-16)正在展開。
# BCL2抑制劑:Venetoclax,於St. Jude兒童癌症醫院之第一期VENAML研究證實可安全與化學藥物併用於頑固或復發之急性骨髓性白血病患童,70%的病人在接受建議劑量後可達完全緩解或血球未完全恢復之完全緩解。
#CD33標靶治療:Gemtuzumab Ozogamicin (GO)是一種針對CD33單株抗體並攜帶化學藥物Ozogamycin,直攻CD33+的血癌細胞;此藥物曾經於2000年被美國FDA通過其後又因安全問題及效果被撤銷,然而在經過藥物劑量及使用時間之調整(AAML03P1, AAML0531),証實GO合併化學藥物於兒童上較單用化藥能提升三年無事件存活率6%,並減少8%之三年復發率,特別是在低或中度風險患者。後續美國FDA於2017年通過於新診斷CD33+之急性骨髓性白血病成人患者,及頑固或復發之大於二歲兒童患者之使用。
結語
隨著時代的進步,大部分兒童急性血癌患者在接受化學治療後,80-90%急性淋巴性白血病及50-60%急性骨髓性白血病兒童患者可以長期痊癒。
目前對血癌致病機轉之深入了解,許多創新機轉藥物上市,提供給急性白血病,特別是頑固或復發患者更多治療選項。猶記得五年前醫師們束手無策的難治血癌個案,不少病童在創新藥物且毒性較低的藥物組合中,進入移植而獲得重生。身處於這個年代,絕對是血癌病童之福氣。然而在現今健保捉襟見肘之財力下,頑固難治病患之經濟負擔不可謂不重,看著家長們面對高價自費化療或標靶藥物,要考量效益、藥物可及性,又得同時得顧及家庭經濟壓力,這樣的困境也是新時代的我們不得不面對的現實。
Update in 2023/3/07
撰文者:北榮兒童血液腫瘤科 主治醫師 顏秀如
本文出自癌症新探100期
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