兒童遺傳內分泌科
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團隊成果
- 法布瑞氏症治療與研究獨步全球，獲得生策會國家生技醫療品質獎(SNQ)金質獎，認證為世界第一
- 藥物型苯酮尿症的治療成效世界第一
- 建立起全球最高效率龐貝氏症確診治療系統，治療成效世界第一
- 建立亞太首屈一指之新生兒篩檢確診及治療中心：為全台最大的新生兒篩檢異常轉介中心，負責全國三分之二新生兒篩檢之確診工作
- 首先發現某原住民地區高胱胺酸尿症及色素性視網膜炎發生率世界第一
- 率先發現台灣法布瑞氏症發生率世界第一，擁有全世界最大的法布瑞氏症樣本庫，法布瑞氏症之治療及研究成果獲得國內外專家學者之肯定
- 成立全台第一個罕見疾病病友協會「社團法人先天及代謝疾病關懷之友協會」，主動追蹤及關懷，極力爭取罕見疾病病友之權益
建立亞太首屈一指之新生兒篩檢確診及治療中心
本中心為全台最大的新生兒篩檢異常轉介中心，負責全國三分之二新生兒篩檢之確診，設有「遺傳諮詢中心實驗室」，為國健署認證之基因檢驗實驗室，負責轉診及外檢之基因檢測，目前可進行 48 項遺傳性疾病之基因檢測。本中心目前也持續開發其他新生兒篩檢項目的檢驗及治療方式，建立亞太首屈一指之新生兒篩檢確診及治療中心。
本中心多年來致力於罕見疾病之診斷、檢驗和研究，過去的努力已有豐碩成果：
(1)藥物型苯酮尿症的治療成效為世界第一
臺北榮總的治療團隊率先採用監測血中泌乳激素(prolactin)，取代國外定期腰椎穿刺的神經傳導物質監測方法，且在新生兒期就給予病童較高劑量的神經傳導藥物，可得到較佳的臨床治療效果。目前臺北榮總藥物型苯酮尿症的病童平均智商高達九十七分，成效世界第一，大幅領先其他醫療團隊(當時國內及國外著名醫學中心早期治療之病患智商平均為 70 多分)。此項研究成果已刊登於美國神經醫學一流期刊（Archives of Neurology），並受到國際專家學者的重視，世界苯酮尿症神經傳導專家-德國海德堡大學附設兒童醫院院長 Hoffmann 教授也特地為此研究成果來台觀摩，且大為讚賞。牛醫師並接受國際著名期刊 Brain & Development 主編 Fukuyama教授邀請撰寫相關之評論文章(Review article)。
專家評論:
(2)全球最高效率龐貝氏症確診治療系統，治療成效世界第一
本團隊建立起高效率之新生兒型龐貝氏症確診方法，符合嬰兒型龐貝氏症 4 項快速診斷標準即可接受治療: 1.新生兒篩檢血片 GAA 酵素活性低於< 0.50 umol/L/hr；2.肌張力低下(Hypotonia)；3.血清肌酸激酶(CK) 高於 250 U/L；4.左心室質量指數(LVMI)大於 80 g/m2.7。
轉至本院之龐貝氏症新生兒篩檢陽性病童到院後 6 小時內便可得到正確診斷及治療，故經由我們篩檢系統所篩檢出的病童可將平均治療時間提早到出生十天之內，效率為目前全世界最快，相較於全世界第二快的中心平均要 22 天開始治療，雖然僅有 10 多天的差距，但病患的預後有極大的差距。
比較目前各國龐貝氏症治療的預後，本團隊龐貝氏症病患的治療成效為世界第一，此成果已發表在小兒科著名期刊 Journal of Pediatrics 上。
震驚國際醫界！北榮龐貝氏症治療9天就給藥 預後指標完勝全球
北榮研究發現，提早診斷龐貝氏症患者給予治療，能有效改善預後。（圖／TVBS）
龐貝氏症是罕見遺傳性神經肌肉疾病，可透過新生兒篩檢揪出，國內平均每4萬名新生兒就有1位龐貝氏症，如不治療致死率是100％，在1歲前就會病逝；台北榮總至今篩檢出36位龐貝氏症病童，只要發現篩檢中新生兒達酵素活性低、肌肉低張力、肌肉酵素過高、心臟肥大4標準，就立刻做酵素診療，經10年長期追蹤發現，提早治療預後效果好，36名病童都無需助行器正常行走、免於使用呼吸器，預後指標優於全世界頂尖醫學中心，該研究更登上國際期刊。
北榮醫療團隊和龐貝氏症病童合影。（圖／TVBS）
北榮兒童醫學部主任牛道明認為，治療的快慢會直接影響治療成效，因此決定只要符合第一次新生兒篩檢酵素活性低於 0.50 umol/L/hr、肌肉低張力、肌肉酵素高於250 U/L、心臟肥大(LVMI大於70 g/m2.7)此4項診斷標準，都能在到達醫院的4到6小時內，進行第一次酵素治療，經過10多年，在北榮的所有龐貝氏症病童，平均都能在9.75天接受到第一次酵素治療。
北榮兒童遺傳內分泌科主任楊佳鳳指出，在其他國家龐貝氏症病童從診斷開始到接受治療至少要花上198天，但在北榮新生兒出生6天就能立刻診斷治療，到國外演講時，全世界龐貝氏症專家都對於此事感到相當驚訝。
北榮龐貝氏症及早治療，病人各項預後指標遠優於全世界頂尖醫學中心，成果也獲得國際頂尖的醫學期刊 Journal of Medical Genetics接受刊登及美國罕見疾病新聞網(Rare disease advisor)專題報導，更有國際著名的出版社邀約欲將此成果撰寫成專書。
北榮指出，和台北病理中心與保健基金會兩間新生兒篩檢中心合作，組成全世界最有效率的龐貝氏症新生兒篩檢團隊，一篩檢到陽性個案，最短時間內以最快的速度轉介到北榮，第一時間馬上連絡家屬帶孩童來院進行檢查，病童來院後，以最快的速度收集檢體，最快的速度拿到檢驗報告，心臟科醫師也會馬上到院，為病人進行心臟超音波檢查評估心臟大小。
北榮院長陳威明表示，北榮結合國民健康署所委辦罕見疾病照護服務計畫，跨院內單位成立罕病照護服務團隊，病人確診且經案家同意後，由照護團隊提供照護諮詢、心理支持、告知疾病影響及生育關懷，日後也將竭盡全力，提供患者更多服務；也提醒新手爸媽在新生兒篩檢中可自選龐貝症檢查，才能及早發現。
(3)首度發現某原住民部落高胱胺酸尿症及視網膜色素病變發生率世界第一
本團隊率先發現某原住民部落高胱胺酸尿症發生率約 1/200，是目前全世界高胱胺酸尿症發生率最高的地區，相較其他族群的發生率 20 萬分之一高出許多。某原住民部落的帶因率約 1/7.8，我們進一步的研究發現某原住民部落的居民普遍缺乏葉酸，在此情況下帶因者其體內高半胱胺酸濃度會較正常人高出許多，進而會提高心臟病、血管粥狀硬化、腦中風等血管疾病的發病率，經給予葉酸的補充後，可以有效降低帶因者其體內高半胱胺酸濃度，以期降低心血管疾病的風險。由於當地醫療資源缺乏，且罕見疾病帶因率、發生率如此高的地區，我們也定期前往當地進行衛教活動，提升當地居民對於罕見疾病的認識，並且宣導正確的就醫、治療、照護及優生保健觀念。本團隊也首度發現該族群視網膜色素病變(Retinitis Pigmentosa, RP)發生率世界第一(1/100)。經我們與中研院的合作研究，發現此視網膜色素病變來自一個與醣化相關的基因突變所造成，這是一個完全未發表過與視網膜色素病變相關的基因，這將視網膜色素病變的致病機轉帶領到一個新的領域，且提供此類病患新的研究及治療方向。
(4) 率先發現台灣法布瑞氏症發生率世界第一，並擁有全世界最大的法布瑞氏症樣本庫
本中心於 2009年率先發現心臟型法布瑞氏症(IVS4+919G>A 突變點)在國人發病率上男性高達 1/1600，女性更高達 1/800，發表於 Circulation：Cardiovascular Genetics。我們也進一步證實帶有此基因突變點的國人。40 歲以後，帶有 IVS4+919G>A 突變點之法布瑞氏症，男性有 67%，女性有 35%會有肥厚性心肌病變的問題出現，此研究顯示法布瑞氏症為國人非常重要的健康議題。因此本中心也與國內多家醫院合作建立起全國性的法布瑞氏症轉檢轉診系統，協助全國法布瑞氏症的確診工作，目前已找到約 2200多名帶有法布瑞氏症基因突變的個案，擁有全世界最大的樣本庫。
(5) 研究成果發表於心臟科排名第一之期刊《美國心臟病學學會雜誌，JACC: Journal of the American College of Cardiology
本中心團隊最新研究發現，心臟型法布瑞氏症病患在沒有明顯心臟症狀時，就可能潛藏嚴重且不可逆的心臟損傷。我們利用先進的心臟核磁共振技術，發現心臟型法布瑞氏症病患，有相當高的比例在沒有心臟肥大及任何明顯心臟臨床症狀的情況下，便已經發展出明顯的心臟纖維化，這種持續靜默的惡化情況，如同台灣常見的 B 型肝炎，患者大多在肝硬化前無明顯症狀，等到出現症狀時已造成不可逆的傷害，錯過了最佳的治療時機。
目前藉由新生兒篩檢可及早發現新生兒及其家人是否罹患心臟型法布瑞氏症，再透過醫療團隊完整的追蹤，可及早擬定治療策略及用藥時機，避免發生不可逆的心臟傷害。
本篇研究成果於 2016 年發表在心臟科排名第一之期刊 JACC: Journal of the American College of Cardiology，同時也獲得臺北榮民總醫院 106 年度醫師學術論文獎第一名。
牛道明醫師在法布瑞氏症的研究和治療皆獨步全球，也引起全世界學者之重視，各國有關法布瑞氏症或溶小體相關疾病之大會皆會邀請本中心牛道明主任分享治療經驗，以及發表最新的研究成果。
(6)本中心在法布瑞氏症研究上革命性的研究成果
本團隊進行法布瑞氏症病患心肌切片的免疫染色研究發現，透過組織染色和電子顯微鏡的觀察未看到明顯病變的情況下，心臟細胞內的溶小體卻已有大量的 GB3 堆積，而且若是在早期的狀況，GB3 的堆積會局限在溶小體內部，當病程較嚴重時，GB3 則會散布至溶小體之外。我們的研究表示 Gb3 免疫分析可以作為法布瑞氏症患者的早期檢測方法。這個檢驗對於法布瑞氏症病患在發生不可逆的損傷前，就能夠早期發現早期治療。以上發現發表於本年度發表於Genetics in Medicine，本中心牛道明主任在受邀至紐奧良 2017 年全球法布瑞氏症大會報告此研究成果後，大會主席 Mehdi Namdar 當場盛讚 :「這是一個 revolution的發現」。
(7) 擁有全球最完善的法布瑞氏症研究治療中心
本中心在院方的協助下，於民國100年在中正樓九樓兒童醫學部設置亞太第一個「罕見疾病治療中心」，並組成醫療服務團隊，提供罕病病人為中心的安全優質醫療環境。
針對法布瑞氏症病患開放夜間及假日無休的治療服務，體恤病人上班時間就醫的不便利，以落實「視病猶親」的服務理念，提供病患最優質的服務。並於109年榮獲生策會SNQ國家品質獎-金質獎。
(8)受邀擔任全球最重要的法布瑞氏症觀察性臨床試驗研究計畫(FOS)之決策委員
FOS 為目前全球最重要的法布瑞氏症病患長期追蹤計畫，藉由臨床醫師的資料登錄，蒐集跨國性與跨醫學中心的法布瑞氏症病患現況，臨床診斷及治療後之臨床效果評估資料。因本中心法布瑞氏症上的成就，牛道明主任也被遴選為此國際計畫亞洲唯一的決策委員(steering committee)，指導旗下所屬之各委員會進行全面性之法布瑞氏症追蹤研究。目前我們是世界各國單一機構收案最多的醫療中心，因此本中心也為此計畫十分重視醫療中心之一。
(9) 豐碩的研究成果榮獲107年科技部傑出研究獎
牛道明主任的醫療研究團隊，在多年的努力下，在先天性遺傳代謝疾病方面有十分卓越的成果，發展出世界矚目的成果與特色，獲得了各國專家學者之肯定，更於107年獲得了科技部傑出研究獎殊榮外。
(10) 代表臺北榮民總醫院於108年度榮獲罕見疾病防治貢獻獎
牛道明主任團隊長期的投入罕見疾病的研究及防治工作，其歷年成果更開創了許多台灣罕見疾病醫療史上的「第一」。國民健康署在罕見疾病防治及藥物法公布至今邁入二十年，表揚二十年來對罕病防治工作長期投入有具體貢獻之單位，牛道明主任代表臺北榮民總醫院，在13個受推薦單位中脫穎而出，榮獲罕見疾病防治貢獻獎醫療單位第一名，由國民健康署王英偉署長頒贈獎座，由臺北榮總黃信彰副院長及牛道明主任代表。
(11) 109年當選國立陽明大學第十八屆傑出校友
兒童醫學部重難罕同隊，歷年在遺傳疾病方面的學術成就，備受國內外專家學者之肯定，於109年受推薦當選國立陽明大學第十八屆學術類成就之傑出校友。
(12) 法布瑞氏症治療與研究獨步全球，於109年榮獲有台灣生技醫療界「奧斯卡」之稱的 SNQ國家品質標章金質獎章的殊榮
(13)建立國際頂尖的遺傳疾病研究檢驗中心
憑藉著本中心二十年來的基因研究基礎上，建立起國際頂尖的遺傳疾病研究檢驗中心，目前主要執行重點如下列幾項：
(a) 利用次世代基因定序建立以精準醫療為核心的研究及服務團隊
2018年本科實驗室通過國民健康署基因檢測實驗室認證展延，目前規劃於2021年中完成國際 TAF ISO15189醫學實驗室認證申請，提供本院更具品質的基因定序服務。本中心藉由整合本院各科部之基因遺傳醫學領域，共同建立以精準醫療為核心的研究及服務團隊，同時發展院內臨床服務與醫學創新研究：
- 成功開發全外顯子定序(WES)及全基因定序(WGS)檢測服務，並建立快速診斷平台
本中心在次世代定序技術發展方面，106年已完成相關設備與技術的建置、操作分析人員的訓練，提供高品質的服務。且因應院內各科部，如眼科部、神經醫學中心、精神醫學中心、耳鼻喉科部、小兒部、心臟科等在基因診斷及研究的需求，開發其所需之基因診斷組套，目前本中心已完成所有遺傳疾病之基因診斷組套，提供各科部使用。目前總計執行次世代基因定序服務之樣本已超過兩千例。
本中心並於108年成功開發全外顯子定序(WES)及全基因定序(WGS)檢測服務，並與生物資訊公司進行產學合作，已開發出全外顯子定序及全基因定序之快速診斷平台，目前持續進行快速診斷平台之優化工作。未來期望能藉由簡潔快速的操作及判讀介面，推廣給全院醫師使用，協助臨床醫師進行基因判讀診斷工作。
- 利用次世代定序技術，承接國家及國際之精準醫療計畫：
在次世代基因定序的研究方面，本中心受邀參加國家型精準醫療計畫「亞太生醫矽谷精準醫療旗艦計畫」，針對本院未知原因的遺傳罕見疾病患者進行全基因體定序服務，找尋新穎未知的致病突變點位。2018年五月申請通過科技部精準醫療重點計畫「婦幼醫學精準醫療三年期專案計畫」，建構全國性聽損整合性精準醫療模式。於109年底與國衛院及日本最大藥廠武田藥品公司簽訂合作備忘錄(MOU)，進行法布瑞氏症精準醫療之研究。
- 建立次世代定序新生兒篩檢檢測方法及確診團隊
次世代基因定序的進步及人工智慧的發展，我們預估未來的新生兒篩檢將邁入次世代定序篩檢的時代，本中心已建立次世代定序技術平台，提供院內建立基因診斷平台或基礎功能性基因醫學研究使用，我們目前已建立了可預防、治療或行動之遺傳疾病或體質之新生兒篩檢(共2384疾病及70個藥物代謝/體質)，也獲得國內科技公司的重視，將簽約進行產學合作推廣此項新生兒篩檢，此將可造福更多新生兒。我們也與小兒部心臟科、神經科、腸胃科及腎臟免疫科等相關醫師合作，組成新生兒篩檢確診團隊，如此本中心將會成為全世界第一個以次世代基因定序為基礎的新生兒篩檢研發及確診中心。
- 建立本院基因遺傳研究資料庫平台，以及次世代定序數據的人工智慧分析系統
結合次世代定序技術及大數據，建置先天性遺傳疾病及其他與基因變異相關之疾病基因變異資料庫，作為本院學術研究的重要資產，以提供本院同仁進行相關研究使用。透過遺傳疾病基因檢測套組的開發完成及全基因定序技術，逐步建立各科部遺傳疾病的基因變異圖譜，未來可提供本院同仁進行其他研究時的重要參考資料庫。目前也與「國家衛生研究院」和「財團法人台灣人工智慧發展基金會」合作，共同建立次世代定序數據人工智慧分析系統。
(b) 開發罕見疾病創新治療技術
- 率先開發國人好發基因突變點小鼠模式，運用於各種新一代藥物之治療研究
目前已成功領先全球開發第一隻法布瑞氏症最好發突變點小鼠疾病模式。利用最新穎基因編輯技術開發基因治療的前臨床試驗。本研究團隊過去已成功開發適用於國人好發的心臟變異型法布瑞氏症CRISPR/Cas9 基因編輯治療技術，在患者的細胞中剪除突變的DNA序列後，不僅可以修正 GLA 基因的 RNA 異常剪輯、並恢復正常 GLA 酵素蛋白的表現及活性，並具有清除細胞溶酶體內 Gb3 的效果，達到治療的目的，目前已可運用自製疾病動物模型進入前臨床試驗階段。
- 與國際重要醫學生技公司共同合作試驗罕見疾病新一代基因治療技術
本團隊積極研發法布瑞氏症基因治療技術，目前在法布瑞氏症疾病小鼠模式之臨床前試驗已得到非常好的成效，療效遠優於目前全世界發表之報告。於2019年在布拉格所舉辦的 6th Update on Fabry Disease大會上發表，大會主席-法布瑞氏症大師David G. Warnock教授，當場讚賞此結果為目前看到治療成效最好的研究成果。國際著名4DMT基因治療公司也將與我們簽訂合約，共同合作將開始法布瑞氏症基因治療之人體試驗。哈佛大學Prof. Luk Vandenberghe也與我們聯繫將開始進一步的基因治療研究案。
除法布瑞氏症外，由於本中心在罕見疾病基因治療的亮眼成就，已具備罕見疾病動物模式建置與分析技術，同時具有執行罕見疾病臨床試驗能力，國內外專家學者及公司也積極與與本中心洽談合作，例如與知名的國外BIOGRAPHICAL SKETCH 基因治療公司已成功發展出有效的新穎基因載體。共同針對目前國內重要罕見疾病，包括龐貝氏症(Pompe disease)、高雪氏症(Gaucher disease)等，合作開發新穎的基因治療技術，並預期在本院進行臨床試驗，可望在五~十年內解決重要罕見疾病的治療瓶頸，成為國際罕見疾病治療技術開發的主要合作醫學中心之一。
(14) 與微軟(Microsoft)合作共同開發人工智慧在罕見疾病診療方面的應用
人工智慧正蓬勃發展，而醫療相關的大數據透過人工智慧處理之後，結合資料庫，將有助於快速準確地進行臨床預測、判斷及決策分析。為了加速罕病診斷的時效，微軟 Microsoft 公司以及歐盟罕見疾病組織(EURORDIS)進行聯盟合作，研發以人工智慧技術做為罕見疾病診斷的工具，以協助臨床醫師進行診斷。本中心受邀參加 Global Commission to End the Diagnostic Odyssey for Children with a Rare Disease 會議，牛道明主任並擔任為亞太區唯一醫學專業人員之決策委員 (steering committee)，共同研究開發以解決目前罕見疾病診斷上的困境。
(15) 配合政府南向政策，與東南亞各國建立合作關係
本中心在 2013 年，已開始建立起與越南海防醫學大學之合作關係，與海防大學校長 Prof. Pham Van Thuc 就雙邊之合作簽訂合作備忘錄(MOU)，提供台灣新生兒篩檢之經驗與建議，協助越南建立起串聯質譜儀及各項溶酶體疾病之新生兒篩檢。2018年菲律賓馬尼拉大學校長Dr. Padilla也和臺北榮總簽訂了合作備忘錄(MOU)，進一步協助菲方建立溶酶體儲積症相關基因診斷技術，提升菲方在醫學研究的進步，增進台菲兩國間之學術交流關係。
目前除持續與越南海防醫學大學保持良好的合作關係外，本中心也與河內兒童醫院 Dung Chi Vu 主任合作，協助該院進行肝醣儲積症、脂肪酸氧化缺陷、尿素循環障礙以及部分罕見疾病之分子診斷及治療；以及河內國立婦產科醫院，Dr. Hoang Thi Thanh Huyen 合作，協助越南馬凡氏症的分子檢驗及建立新生兒篩檢方法。除了越南及菲律賓外，也與馬來西亞吉隆坡中央醫院與吉隆坡大學進行次世代基因定序的合作計畫，目前也持續與東南亞各國著名大學及及醫院建立合作關係，將台灣的優質醫療推展到全世界。
(16)成立全台第一個罕見疾病病友協會，主動追蹤及關懷，並爭取罕見疾病病友之權益：
本中心於民國 87 年協助成立全國第一個罕見疾病病友團體「社團法人中華民國先天及代謝疾病關懷之友協會」，透過協會之成立，提供病患及家屬在醫療與衛教、社會資源、心理層面等各方面的協助與關懷，並且定期舉辦衛教活動，藉由病友之間的交流互動，分享彼此生活經驗並互相鼓勵，使得病友有勇氣面對疾病的挑戰，讓病童在漫長的治療道路上戰勝病魔；也藉由活動讓社會大眾及政府醫療單位了解並重視這群罕見疾病的病友們，以爭取更多的社會資源給予病友及病友家庭協助。
專科服務: 嬰幼兒遺傳篩檢異常、先天性遺傳疾病、染色體異常、發育遲緩、身材矮小、肥胖、糖尿、生殖器發育異常、甲狀腺腫大
常用表單:
(速度較快-北榮院內使用)WES(Whole Exome Sequencing)全外顯子基因定序覆蓋率(使用KAPA)(20210426更新)
(北榮院外使用)WES(Whole Exome Sequencing)全外顯子基因定序覆蓋率(使用KAPA)(20210426更新)
基因檢驗採檢須知(20210427更新)
(北榮院內使用)基因送檢單(院內系統版)(20210427更新)
(基因科和外院使用)基因檢驗同意書暨申請單-第三版(修訂一版)(20210401更新)
生物資料庫剩餘檢體同意書(第6版)(20201124更新)
最後更新：